Агарта^® (Agartha) инструкция по применению

Механизм действия

Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), улучшающим гликемический контроль. Ингибирование вилдаглиптином ДПП-4 приводит к увеличению базального и постпрандиального эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид).

Фармакодинамические эффекты

При применении вилдаглиптина в дозе 50-100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) отмечается улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц без СД 2 типа (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.

Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5795 пациентов с СД 2 типа в течение 52 недель в монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы крови натощак.

При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии у пациентов с СД 2 типа в течение 24 недель отмечалось дозозависимое снижение концентрации HbA1c в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.

При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 6 месяцев у пациентов с СД 2 типа с нарушением функции почек средней (СКФ ≥ 30, 50 мл/мин/1.73 м²) или тяжелой (СКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) степени отмечалось клинически значимое снижение концентрации HbA1c по сравнению с плацебо.

При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с/без метформина и инсулином (средняя доза 41 ЕД/сут) было продемонстрировано снижение показателя HbA1c на 0.77% от исходного среднего значения 8.8% со статистически достоверной разницей с плацебо 0.72%. Частота гипогликемии в группе вилдаглиптина сравнима с таковой в группе плацебо. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином (≥ 1500 мг/сут) и глимепиридом (≥ 4 мг/сут) было показано статистически значимое снижение уровня HbA1c на 0.76% от исходного среднего значения 8.8%.

Всасывание

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его C_max достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение C_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC.

Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. C_max и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9.3%). Вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой крови и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит, предположительно, экстраваскулярно. V_d в равновесном состоянии после в/в составляет 71 л.

Метаболизм

Основным путем выведения вилдаглиптина является биотрансформация. В организме человека 69% дозы вилдаглиптина подвергается биотрансформации.

Основной метаболит LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.

В доклинических исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз вилдаглиптина. Вилдаглиптин метаболизируется без участия изоферментов цитохрома P450. Вилдаглиптин не является субстратом изоферментов P450 (CYP), не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450.

Выведение

После приема препарата внутрь около 85% дозы выводится почками и 15% - через кишечник. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении средний T_1/2 составляет 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина - 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. T_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч, независимо от дозы.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Лица пожилого возраста

У здоровых пожилых людей (≥ 70 лет) общее воздействие вилдаглиптина (100 мг 1 раз/сут) увеличивалось на 32%, при этом пиковая концентрация в плазме крови увеличивалась на 18% по сравнению с молодыми здоровыми людьми (18-40 лет). Тем не менее эти изменения не считаются клинически значимыми. Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациента в пределах исследованных возрастных групп.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (6-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20% и 8% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (10-12 баллов по шкале Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Увеличение или уменьшение максимальной биодоступности вилдаглиптина, не превышающее 30%, не является клинически значимым.

Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1.7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2, и 7.3 раза, а метаболита BQS867 - в 1.4, 2.7, и 7.3 раза у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

При применении препарата у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 ч после однократного приема составляет 3% при длительности процедуры более 3-4 ч).

Дети

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):

• в качестве монотерапии в случае неэффективности диетотерапии и физических упражнений у пациентов с наличием противопоказаний к применению/непереносимости метформина или в случае неэффективности метформина;
• в комбинации с метформином в качестве начальной медикаментозной терапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений;
• в составе двухкомпонентной комбинированной терапии: с метформином или тиазолидиндионом, или с инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами;
• в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне максимально переносимой дозы производного сульфонилмочевины или при наличии противопоказаний к применению/непереносимости метформина;
• в составе тройной комбинированной терапии: в комбинации с производными сульфонилмочевины и метформином, у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином на фоне диетотерапии и физических упражнений, и не достигших адекватного контроля гликемии;
• в составе тройной комбинированной терапии: в комбинации с инсулином и метформином, у пациентов, ранее получавших инсулин в стабильной дозе и метформин на фоне диетотерапии и физических упражнений, и не достигших адекватного контроля гликемии.

Препарат Агарта^® принимают внутрь независимо от приема пищи.

Дозу препарата Агарта^® следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости.

Рекомендуемая доза препарата Агарта^® 50 мг 1 или 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза препарата составляет 100 мг.

Рекомендуемая доза препарата в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионом или инсулином (в комбинации с метформином или без метформина), составляет 50 мг или 100 мг в сутки.

Рекомендуемая доза препарата Агарта^® в составе двойной комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины составляет 50 мг 1 раз/сут утром. В этой популяции пациентов эффективность препарата Агарта^® в дозе 100 мг/сут была сходной с таковой в дозе 50 мг/сут.

Рекомендованная доза препарата Агарта^® в составе тройной комбинированной терапии (вилдаглиптин + производные сульфонилмочевины + метформин) составляет 100 мг/сут.

Если цели гликемического контроля не достигнуты на фоне применения максимальной суточной дозы 100 мг, следует рассмотреть возможность добавления к терапии препаратом Агарта^® других гипогликемических препаратов, таких как метформин, производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы или инсулин.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата Агарта.

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) и средней степени с СКФ 50-60 мл/мин/1.73 м² не требуется коррекции режима дозирования препарата. У пациентов с нарушением функции почек средней степени с СКФ 30-50 мл/мин/1.73 м² и тяжелой степени (СКФ 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию хронической болезни почек (ХБП) у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, препарат следует применять в дозе 50 мг 1 раз/сут.

Поскольку опыта применения препарата Агарта^® у детей и подростков младше 18 лет нет, не рекомендуется применять препарат у пациентов данной категории.

Способ применения

Дозу 50 мг/сут следует принимать 1 раз/сут утром, дозу 100 мг/сут следует делить на 2 приема – по 50 мг утром и вечером. В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу как можно скорее. При этом следует избегать принятия удвоенной дозы в один день.

При применении препарата Агарта^® в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами большинство нежелательных реакций (НР) были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой HP и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.

Частота развития ангионевротического отека на фоне терапии препаратом Агарта^® составляла ≥1/10000, но <1/1000 (градация редко) и была сходной с таковой в контрольной группе. Наиболее часто случаи ангионевротического отека отмечались при применении вилдаглиптина в комбинации с ингибиторами АПФ. В большинстве случаев ангионевротический отек был легкой степени тяжести и разрешался самостоятельно при продолжении терапии вилдаглиптином.

На фоне терапии препаратом Агарта^® отмечались редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения разрешились самостоятельно без осложнений, а отклонения показателей функции печени возвращались к норме после отмены терапии. При применении препарата Агарта^® в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота повышения активности печеночных ферментов (АЛТ или ACT ≥3 × ВГН) составляла 0.2% и 0.3% соответственно (по сравнению с 0.2% в контрольной группе). Повышение активности печеночных ферментов в большинстве случаев было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

НР перечислены ниже (таблицы 1-6) по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения, расположенной в порядке убывания серьезности: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но < /100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать на основании имеющихся данных).

При применении препарата Агарта^® в качестве монотерапии

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций (0.3%) была не выше таковой в группе плацебо (0.6%) или препарата сравнения (0.5%).

На фоне монотерапии вилдаглиптином в дозе 100 мг/сут частота развития гипогликемии без увеличения степени тяжести состояния составляла 0.4%, что сопоставимо с препаратом сравнения и плацебо (0.2%). Масса тела не изменялась по сравнению с исходной в клинических исследованиях, когда вилдаглиптин 100 мг/сут применяли в качестве монотерапии (-0.3 кг и -1.3 кг в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно).

Таблица 1. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в качестве монотерапии в дозе 100 мг/сут

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в монотерапии.

При применении препарата Агарта^® в дозе 100 мг/сут в комбинации с метформином

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут в комбинации с метформином или плацебо в сочетании с метформином случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось.

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут в комбинации с метформином отмечалась гипогликемия в 1% случаев (в группе плацебо + метформин гипогликемия отмечалась нечасто (0.4%)). В группе применения вилдаглиптина не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

Масса тела не изменялась по сравнению с исходной в клинических исследованиях при применении комбинации вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут и метформина (+0.2 кг и -1.0 кг в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно).

Таблица 2. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в дозе 100 мг/ сут в комбинации с метформином

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в комбинации с метформином. Изучение применения комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве стартовой терапии при сахарном диабете 2 типа не выявило отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков.

При применении препарата Агарта в дозе 50 мг/сут в комбинации с производными сульфонилмочевины

При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг/сут в комбинации с глимепиридом частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0.6% (по сравнению с 0% в группе глимепирид + плацебо).

Частота развития гипогликемии у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг/сут вместе с глимепиридом, составила 1.2% по сравнению с 0.6% в группе плацебо + глимепирид. В группе применения вилдаглиптина не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

Масса тела не изменялась по сравнению с исходной, когда вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз/сут добавляли к терапии глимепиридом (-0.1 кг и -0.4 кг в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно).

Таблица 3. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в дозе 50 мг/сут в комбинации с производными сульфонилмочевины

При применении препарата Агарта^® в дозе 100 мг/сут в комбинации с тиазолидиндионом

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут + тиазолидиндион и плацебо + тиазолидиндион случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось.

При применении комбинации вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут и пиоглитазона отмечалось развитие гипогликемии в 0.6% случаев, а у пациентов, получавших плацебо и пиоглитазон, - в 1.9% случаев. В группе применения вилдаглиптина не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

В исследовании применения вилдаглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону абсолютный показатель увеличения массы тела в группе плацебо и вилдаглиптина 100 мг/сут составил 1.4 и 2.7 кг соответственно.

При добавлении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут к пиоглитазону в дозе 45 мг/сут частота развития периферических отеков составляла 7% (по сравнению с 2.5% на фоне монотерапии пиоглитазоном)

Таблица 4. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в дозе 100 мг/сут в комбинации с тиазолидиндионом

При применении препарата Агарта^® в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином (с метформином или без него)

При применении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации с метформином или без метформина) частота отмены терапии вследствие развития нежелательных реакций была равна 0.3% в группе терапии вилдаглиптином, в группе плацебо случаев отмены терапии не было.

При применении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации с метформином или без метформина) не отмечалось увеличения риска развития гипогликемии по сравнению с комбинацией плацебо + инсулин (14% в группе вилдаглиптина и 16.4% в группе плацебо). У 2 пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 пациентов в группе плацебо развилась гипогликемия тяжелой степени.

На момент завершения исследований препарат не оказывал влияния на среднюю массу тела (масса тела увеличилась на +0.6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо осталась неизменной).

Таблица 5. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином (с метформином или без него)

При применении препарата Агарта^® в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и метформином

Случаев отмены препарата, связанных с HP в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом, отмечено не было. В группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота отмены терапии, связанная с развитием HP, составила 0.6%.

Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5.1% в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1.9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизод гипогликемии тяжелой степени.

На момент завершения исследования значимого влияния на массу тела выявлено не было (+0.6 кг в группе вилдаглиптина и -0.1 кг в группе плацебо).

Таблица 6. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и метформином

Пострегистрационные исследования

Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие НР (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных НР не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как "частота неизвестна").

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна – панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – гепатит (разрешившийся самостоятельно после отмены лекарственного препарата), повышение активности печеночных ферментов (разрешившееся самостоятельно после отмены лекарственного препарата).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна – миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна – крапивница, эксфолиативное и буллезное поражения кожи, включая буллезный пемфигоид, кожный васкулит.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к вилдаглиптину или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой); диабетический кетоацидоз следует корректировать инсулинотерапией;
• лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе);
• нарушения функции печени, включая пациентов с повышенной активностью печеночных ферментов (АЛТ или ACT) в 3 и более раз выше ВГН;
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA (ввиду отсутствия данных клинических исследований о применении вилдаглиптина у этой группы пациентов);
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата не установлены).

Беременность

Достаточных данных по применению препарата Агарта^® у беременных нет, в связи с чем препарат противопоказан во время беременности. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при применении в высоких дозах, потенциальный риск для человека неизвестен

Период грудного вскармливания

Препарат Агарта^® противопоказан в период грудного вскармливания, поскольку неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко у человека.

Противопоказание: нарушения функции печени, включая пациентов с повышенной активностью печеночных ферментов (АЛТ или ACT) в 3 и более раз выше ВГН.

Препарат Агарта^® не следует применять у пациентов с нарушением функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения вилдаглиптином активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 3 раза и более.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата Агарта^®.

В доклинических исследованиях при применении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые для человека, препарат не вызывал нарушений фертильности.

При необходимости инсулинотерапии препарат Агарта^® применяют только в комбинации с инсулином. Препарат противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Сердечная недостаточность

Поскольку данные о применении вилдаглиптина у пациентов с ХСН III ФК по классификации NYHA ограничены и не позволяют сделать окончательный вывод, рекомендуется с осторожностью применять препарат Агарта^® у пациентов данной категории.

Не рекомендуется применение вилдаглиптина у пациентов с ХСН IV ФК по классификации NYHA, ввиду отсутствия данных клинических исследований о применении вилдаглиптина у пациентов этой группы.

Нарушение функции почек

Поскольку опыт применения препарата Агарта^® у пациентов с терминальной стадией ХБП, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, ограничен, препарат рекомендуется применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Нарушения функции печени

Поскольку в редких случаях при применении вилдаглиптина отмечалось повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений), перед применением препарата Агарта^®, а также и регулярно в ходе первого года применения препарата (1 раз в 3 месяца), рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить.

При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне применения препарата Агарта^® терапию препаратом следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение препаратом возобновлять нельзя.

Гипогликемия

Известно, что препараты сульфонилмочевины могут провоцировать развитие гипогликемии. Существует риск развития гипогликемии при одновременном применении вилдаглиптина с препаратами сульфонилмочевины. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов сульфонилмочевины с целью минимизировать риск развития гипогликемии.

Острый панкреатит

Применение препарата Агарта^® связано с риском развития острого панкреатита. Следует проинформировать пациента о симптомах, характерных для острого панкреатита. При подозрении на острый панкреатит препарат следует отменить. Не следует возобновлять терапию, если острый панкреатит был подтвержден. У пациентов с острым панкреатитом в анамнезе применять препарат Агарта^® следует с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Препарат Агарта^® содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния вилдаглиптина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. При развитии головокружения на фоне применения вилдаглиптина пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Информация о передозировке вилдаглиптином ограничена.

Симптомы: вилдаглиптин хорошо переносится при применении в дозе до 200 мг/сут. При применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться: боль в мышцах, редко - легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение активности липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезией и повышением активности КФК, ACT, уровня С-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей обратимы после отмены препарата.

Лечение: при передозировке рекомендуется поддерживающее лечение. Выведение вилдаглиптина из организма с помощью гемодиализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия при совместном применении с другими лекарственными препаратами.

Поскольку вилдаглиптин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 (CYP), а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие вилдаглиптина с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450, маловероятно.

При одновременном применении вилдаглиптин также не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами изоферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.

Клинически значимого взаимодействия вилдаглиптина с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.

Тиазиды, ГКС, препараты гормонов щитовидной железы, симпатомиметики могут снижать гипогликемическое действие вилдаглиптина, как и других пероральных противодиабетических препаратов.

Частота развития ангионевротического отека была выше при одновременном применении вилдаглиптина с ингибиторами АПФ, при этом была сходной с таковой в контрольной группе. В большинстве случаев ангионевротический отек был средней степени тяжести и разрешался самостоятельно в ходе продолжения терапии вилдаглиптином.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при .температуре ниже 30°C в оригинальной упаковке (блистер в пачке картонной) для того, чтобы защитить от влаги.