Агарта^® (Agartha) инструкция по применению

Механизм действия

Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, что вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Фармакодинамические эффекты

Повышая концентрацию эндогенных инкретиновых гормонов, вилдаглиптин улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина. При применении вилдаглиптина в дозе 50-100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа отмечалось значительное улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, включая оценку гомеостатической модели (HOMA-индекс), соотношение проинсулин/инсулин и показатели чувствительности бета-клеток по данным теста на толерантность к глюкозе с частым забором проб. У лиц без сахарного диабета (с нормальными показателями гликемии) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.

Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин также улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как натощак, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может замедлять опорожнение желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

Клиническая эффективность и безопасность

Вилдаглиптин улучшал показатели гликемии при применении в виде монотерапии или в комбинации с метформином, производным сульфонилмочевины и тиазолидиндионом, что проявлялось клинически значимым снижением концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) в сравнении с исходными показателями (см. таблицу 1).

Снижение концентрации HbA1c при применении вилдаглиптина в ходе клинических исследований было более выраженным при исходно более высоких концентрациях HbA1c.

Сердечно-сосудистый риск

Был проведен мета-анализ независимо и проспективно подтвержденных сердечно-сосудистых явлений, зарегистрированных в 37 клинических исследованиях III и IV фазы с применением монотерапии и комбинированной терапии длительностью до более чем 2 лет (средняя длительность воздействия вилдаглиптина 50 недель, препаратов сравнения - 49 недель). Данный анализ показал, что применение вилдаглиптина не было связано с повышением сердечно-сосудистого риска в сравнении с препаратами сравнения.

Комбинированная конечная точка, включавшая подтвержденные серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления (СНССЯ), в т.ч. острый инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистую смерть, была сходной для вилдаглиптина и совокупности плацебо и активных препаратов сравнения [отношение рисков по критерию Мантеля-Хензеля (M-Х ОР) 0.82 (95% ДИ 0.61-1.11)]. СНССЯ отмечались у 83 из 9599 (0.86%) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 85 из 7102 (1.20%) пациентов, получавших препарат сравнения. Оценка каждого из отдельных компонентов СНССЯ показала отсутствие повышения риска (схожее М-Х ОР). Случаи подтвержденной сердечной недостаточности (СН), к которым относились СН, требующая госпитализации, и впервые возникшая СН, зарегистрированы у 41 (0.43%) пациентов, получавших вилдаглиптин, и 32 (0.45%) пациентов, получавших препарат сравнения, при этом М-Х ОР составило 1.08 (95% ДИ 0.68-1.70).

Таблица 1. Основные показатели эффективности вилдаглиптина по данным плацебо-контролируемых исследований монотерапии и комбинированной терапии (ITT-популяция оценки основных показателей эффективности)

Дети

Не рекомендуется применять препарат Агарта^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по безопасности и эффективности вилдаглиптина у этой группы пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Задержка проведения сердечного импульса у собак наблюдалась на фоне применения вилдаглиптина в дозе 15 мг/кг массы тела, что в 7 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека (МРДЧ).

У крыс и мышей отмечалось накопление в легких пенистых альвеолярных макрофагов.Доза вилдаглиптина, при которой был выявлен данный нежелательный эффект, у крыс составила 25 мг/кг (в 5 раз выше МРДЧ), а у мышей - 750 мг/кг (в 142 раза выше МРДЧ).

У собак были выявлены нарушения со стороны ЖКТ, в частности, размягчение стула, слизистый стул, диарея и, при применении более высоких доз - кровь в кале. Соответствующая максимальная доза, не приводящая к развитию явных нежелательных эффектов (NOAEL) со стороны ЖКТ, не была установлена.

Вилдаглиптин не показал мутагенных свойств в тестах на генотоксичность in vitro и in vivo.

Исследование фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс не выявило признаков нарушения фертильности, репродуктивных способностей и раннего эмбрионального развития при воздействии вилдаглиптина. Эмбриофетальная токсичность изучалась на крысах и кроликах. У крыс отмечалось увеличение частоты выявления волнистых ребер в сочетании с уменьшением показателей массы тела самок, при этом NOAEL составила 75 мг/кг (в 10 раз больше МРДЧ). У кроликов уменьшение массы плода и отклонения в развитии скелета, свидетельствующие о задержке развития, отмечались только при наличии тяжелого токсического воздействия на самку, при этом NOAEL составила 50 мг/кг (в 9 раз больше МРДЧ). Исследование пре- и постнатального развития было проведено на крысах. Отклонения отмечались только при наличии токсического действия на самку при применении дозы ≥150 мг/кг и включали кратковременное снижение массы тела и уменьшение двигательной активности в поколении F1.

Двухлетнее исследование канцерогенности проводилось на крысах, которые получали препарат внутрь в дозах до 900 мг/кг (примерно в 200 раз выше МРДЧ). Не отмечено увеличения частоты развития опухолей, связанных с воздействием вилдаглиптина. Другое исследование канцерогенности проводилось на мышах, которые получали препарат в дозе 1000 мг/кг. Отмечено увеличение частоты развития аденокарцином молочной железы и гемангиосаркомы, при этом NOAEL составила 500 мг/кг (в 59 раз больше МРДЧ) и 100 мг/кг (в 16 раз больше МРДЧ) соответственно. Считается, что увеличение частоты развития данных опухолей у мышей не представляет значимого риска для человека, учитывая отсутствие генотоксичности вилдаглиптина и его основного метаболита, возникновение опухолей только у одного вида и высокие соотношения системной экспозиции, при которых отмечались эти опухоли.

В 13-недельном исследовании токсичности вилдаглиптина при применении у яванских макак в дозе ≥ 5 мг/кг/сут регистрировались поражения кожи с локализацией только на конечностях (передние и задние лапы, хвост) и на ушах. При применении дозы 5 мг/кг/сут (примерно эквивалентно AUC у человека при применении дозы 100 мг) отмечались только буллезные поражения. Несмотря на продолжение терапии, они разрешились и не были связаны с гистопатологическими отклонениями. Шелушение кожи, отслаивание кожи, образование корок и ран на хвосте с соответствующими гистопатологическими изменениями отмечались при применении доз ≥ 20 мг/кг/сут (примерно в 3 раза выше AUC у человека при применении дозы 100 мг). Некротические поражения хвоста отмечались при применении доз ≥ 80 мг/кг/сут. В течение восстановительного периода поражения кожи были необратимыми у обезьян, получавших препарат в течение 4 недель в дозе 160 мг/кг/сут.

Всасывание

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, его C_max в плазме крови достигается через 1.7 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение C_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC. Абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%.

Распределение

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9.3%). Вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой крови и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит, предположительно, экстраваскулярно. V_d в равновесном состоянии после в/в составляет 71 л.

Метаболизм

Основным путем выведения вилдаглиптина является биотрансформация. В организме человека 69% дозы вилдаглиптина подвергается биотрансформации. Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным продуктом гидролиза цианового фрагмента, составляя 57% дозы, за ним следуют глюкуронидный (BQS867) и амидный продукты гидролиза (4% дозы).

Данные in vitro в микросомах почек человека указывают, что почки могут быть одним из основных органов, участвующих в гидролизе вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита, LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что установлено в исследовании in vivo у крыс с дефицитом DPP-4. Вилдаглиптин в количественной степени не метаболизируется ферментами цитохрома Р450.

Соответственно, маловероятно влияние на метаболический клиренс вилдаглиптина препаратов, являющихся ингибиторами и/или индукторами ферментов цитохрома Р450.

Данные исследований in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450. Поэтому маловероятно и влияние вилдаглиптина на метаболический клиренс совместно принимаемых препаратов, которые метаболизируются с участием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5.

Выведение

После приема ^[14С]вилдаглиптина внутрь около 85% дозы выводится почками и 15% - через кишечник. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении средний T_1/2 составляет 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина - 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. T_1/2 после приема внутрь составляет около 3 часов, независимо от дозы.

Линейность (нелинейность)

C_max и AUC вилдаглиптина в диапазоне терапевтических доз возрастают примерно пропорционально дозе.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (6-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение экспозиции вилдаглиптина на 20% и 8% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (10-12 баллов по шкале Чайлд-Пью) экспозиция вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное повышение или уменьшение экспозиции вилдаглиптина, не превышающее 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью печеночной недостаточности и экспозиции вилдаглиптина не выявлено.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1.4, 1.7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1.6, 3.2, и 7.3 раза, а метаболита BQS867 - в 1.4, 2.7, и 7.3 раза у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией ХПН указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХПН увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приема составляет 3% при длительности процедуры более 3-4 ч).

Лица пожилого возраста. Максимальное увеличение экспозиции вилдаглиптина на 32% (увеличение С_max на 18%) у пациентов старше 70 лет не является клинически значимым, т.е. возраст не влияет на ингибирование ДПП-4.

Дети. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей до 18 лет не установлены.

Лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых

В качестве монотерапии:

• в случае неэффективности диетотерапии и физических упражнений при противопоказаниях или непереносимости метформина.

В составе двухкомпонентной комбинированной терапии:

• с метформином у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на максимально переносимую дозу метформина;
• с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на максимально переносимую дозу препаратов сульфонилмочевины, для которых метформин не показан или в случае его непереносимости;
• у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, принимающих тиазолидиндион.

В составе тройной комбинированной терапии:

• в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и метформином у пациентов с недостаточным гликемическим контролем при применении этих препаратов на фоне диетотерапии и физических упражнений.

В комбинации с инсулином (с метформином или без него) у пациентов с недостаточным гликемическим контролем на стабильной дозе инсулина на фоне диеты и физических упражнений.

Препарат Агарта^® принимают внутрь независимо от приема пищи.

При применении в качестве монотерапии, в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, с тиазолидиндионом, в составе тройной комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины или в комбинации с инсулином (с или без метформина) рекомендуемая суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, разделенная на 2 приема: 50 мг утром и 50 мг вечером.

При применении в составе двухкомпонентной терапии с препаратами сульфонилмочевины рекомендуемая доза вилдаглиптина составляет 50 мг утром 1 раз/сут. При применении вилдаглиптина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины его эффективность в дозе 100 мг/сут сравнима по эффективности с суточной дозой 50 мг.

При применении препарата Агарта^® в комбинации с препаратами сульфонилмочевины следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препаратов сульфонилмочевины, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии. Не рекомендуется суточная доза выше 100 мг.

В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу, как только пациент вспомнит об этом. При этом следует избегать приема удвоенной дозы препарата в один день.

Эффективность и безопасность применения вилдаглиптина в составе тройной комбинированной терапии с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК<50 мл/мин) коррекции дозы препарата Агарта^® не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени, а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности рекомендованная доза препарата Агарта^® составляет 50 мг 1 раз/сут.

Препарат Агарта^® не следует применять у пациентов с нарушением функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения вилдаглиптином активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 3 раза и более.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата Агарта^®.

Не рекомендуется применять препарат Агарта^® у детей в возрасте до 18 лет. Эффективность и безопасность не изучались. Данные отсутствуют.

При применении вилдаглиптина в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами большинство нежелательных реакций (НР) были легкими, преходящими и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой HP и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.

Частота развития ангионевротического отека на фоне терапии вилдаглиптином составляла ≥1/10000, но <1/1000 (градация редко) и была сходной с таковой в контрольной группе. Наиболее часто случаи ангионевротического отека отмечались при применении вилдаглиптина в комбинации с ингибиторами АПФ. В большинстве случаев ангионевротический отек был легкой степени тяжести и разрешался самостоятельно при продолжении терапии вилдаглиптином.

На фоне терапии вилдаглиптином отмечались редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения разрешились самостоятельно без осложнений, а отклонения показателей функции печени возвращались к норме после отмены терапии. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота повышения активности печеночных ферментов (АЛТ или ACT ≥3 × ВГН) составляла 0.2% и 0.3% соответственно (по сравнению с 0.2% в контрольной группе). Повышение активности печеночных ферментов в большинстве случаев было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

НР перечислены ниже (таблицы 2-8) по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения, расположенной в порядке убывания серьезности: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но < /100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать на основании имеющихся данных).

Таблица 2. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в монотерапии в дозе 100 мг/сут

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций (0.3%) была не выше таковой в группе плацебо (0.6%) или препарата сравнения (0.5%).

Частота развития гипогликемии без увеличения степени тяжести состояния составляла 0.4%, что сопоставимо с таковой в группах препарата сравнения или плацебо (0.2%).

Масса тела не изменялась по сравнению с исходной: -0.3 кг и -1.3 кг в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качество монотерапии.

Таблица 3. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в дозе 100 мг/ сут в комбинации с метформином

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут в комбинации с метформином или плацебо в сочетании с метформином случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось.

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут в комбинации с метформином отмечалась гипогликемия в 1% случаев (в группе плацебо + метформин гипогликемия отмечалась нечасто (0,4%)). В группе применения вилдаглиптина не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

Масса тела не изменялась по сравнению с исходной при применении комбинации вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут и метформина (+0.2 кг и -1.0 кг в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно).

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в комбинации с метформином.

Таблица 4. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в дозе 50 мг/сут в комбинации с производными сульфонилмочевины

При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг/сут в комбинации с глимепиридом частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0.6% по сравнению с 0% в группе глимепирид + плацебо.

Частота развития гипогликемии у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг/сут вместе с глимепиридом, составила 1.2% по сравнению с 0.6% в группе плацебо + глимепирид. В группе применения вилдаглиптина не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

Масса тела не изменялась по сравнению с исходной, когда вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз/сут добавляли к терапии глимепиридом (-0.1 кг и -0.4 кг в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно).

Таблица 5. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в дозе 100 мг/сут в комбинации с тиазолидиндионом

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут + тиазолидиндион и плацебо + тиазолидиндион случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось.

При применении комбинации вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут и пиоглитазона отмечалось развитие гипогликемии в 0.6% случаев, а у пациентов, получавших плацебо и пиоглитазон, - в 1.9% случаев. В группе применения вилдаглиптина не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

При применении вилдаглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону абсолютный показатель увеличения массы тела в группе плацебо и вилдаглиптина 100 мг/сут составил 1.4 и 2.7 кг соответственно.

При добавлении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут к пиоглитазону в дозе 45 мг/сут частота развития периферических отеков составляла 7% по сравнению с 2.5% на фоне монотерапии пиоглитазоном.

Таблица 6. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в клинических исследованиях в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином (с метформином или без него)

При применении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации с метформином или без метформина) частота отмены терапии вследствие развития нежелательных реакций была равна 0.3% в группе терапии вилдаглиптином, в группе плацебо случаев отмены терапии не было.

При применении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации с метформином или без метформина) не отмечалось увеличения частоты развития гипогликемии по сравнению с комбинацией плацебо + инсулин (14% в группе вилдаглиптина и 16.4% в группе плацебо).

У 2 пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 пациентов в группе плацебо развилась гипогликемия тяжелой степени.

На момент завершения исследований препарат не оказывал влияния на среднюю массу тела (масса тела увеличилась на +0.6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо осталась неизменной).

Таблица 7. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и метформином

Случаев отмены препарата, связанных с HP в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом, отмечено не было. В группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота отмены терапии, связанная с развитием HP, составила 0.6%.

Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5.1% в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1.9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизод гипогликемии тяжелой степени.

На момент завершения исследования значимого влияния на массу тела выявлено не было (+0.6 кг в группе вилдаглиптина и -0.1 кг в группе плацебо).

Таблица 8. Частота нежелательных реакций при применении вилдаглиптина в пострегистрационном периоде

• повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой); диабетический кетоацидоз следует корректировать инсулинотерапией;
• лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе);
• нарушения функции печени, включая пациентов с повышенной активностью печеночных ферментов (АЛТ или ACT) в 3 и более раз выше ВГН;
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA (ввиду отсутствия данных клинических исследований о применении вилдаглиптина у этой группы пациентов);
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Беременность

Адекватные данные по применению вилдаглиптина у беременных женщин отсутствуют, поэтому препарат Агарта^® противопоказан во время беременности. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при применении в высоких дозах, потенциальный риск для человека неизвестен.

Период грудного вскармливания

Препарат Агарта^® противопоказан в период грудного вскармливания, поскольку неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко у человека.

Фертильность

Исследования по влиянию вилдаглиптина на фертильность человека не проводились.

Противопоказание: нарушения функции печени, включая пациентов с повышенной активностью печеночных ферментов (АЛТ или ACT) в 3 и более раз выше ВГН.

Препарат Агарта^® не следует применять у пациентов с нарушением функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения вилдаглиптином активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 3 раза и более.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата Агарта^®.

Общая информация

Препарат Агарта^® не следует применять в качестве замены инсулина у пациентов, находящихся на инсулинотерапии. Препарат противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или пациентов с диабетическим кетоацидозом.

Нарушения функции почек

Опыт применения препарата Агарта^® у пациентов с хронической болезнью почек в терминальной стадии, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Поэтому препарат Агарта^® должен применяться с осторожностью у данной категории пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность

Клиническое исследование вилдаглиптина у пациентов с ХСН I-III класса по классификации NYHA показало, что применение вилдаглиптина не было связано с изменением функции левого желудочка или ухудшением ранее существовавшей ХСН по сравнению с плацебо. Клинический опыт лечения пациентов с ХСН класса III по классификации NYHA, получавших вилдаглиптин, все еще ограничен и результаты неубедительны.

Нарушения функции печени

Препарат Агарта^® противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени, включая пациентов с повышенной активностью печеночных ферментов АЛТ или ACT в 3 и более раз выше ВГН.

Мониторинг активности ферментов печени

На фоне применения вилдаглиптина отмечались редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения разрешились самостоятельно без осложнений, а отклонения показателей функции печени возвращались к норме после отмены терапии. Поэтому перед применением препарата Агарта^®, а также периодически в дальнейшем (в течение первого года применения препарата), рекомендуется проводить контроль биохимических показателей функции печени (с интервалом в 3 месяца). При повышении активности трансаминаз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить мониторинг биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если выявлено превышение активности ACT или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН, препарат Агарта^® рекомендуется отменить.

При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне лечения препаратом Агарта^®, препарат следует немедленно отменить. После нормализации показателей функции печени лечение препаратом Агарта^® возобновлять нельзя.

Гипогликемия

Известно, что препараты сульфонилмочевины могут провоцировать развитие гипогликемии. Существует риск развития гипогликемии при одновременном применении вилдаглиптина с препаратами сульфонилмочевины. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов сульфонилмочевины с целью минимизировать риск развития гипогликемии.

Нарушения со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях были зарегистрированы случаи поражения кожи, в том числе образование пузырей и язв на конечностях обезьян. Хотя в клинических исследованиях не отмечено увеличения частоты развития кожных поражений, опыт применения у пациентов с диабетическими кожными осложнениями ограничен. Более того, в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи буллезных и эксфолиативных поражений кожи. Поэтому в рамках стандартного ведения пациентов с сахарным диабетом рекомендован мониторинг кожных поражений таких, как образование пузырей и язв.

Острый панкреатит

Применение вилдаглиптина связано с риском развития острого панкреатита. Следует проинформировать пациента о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на острый панкреатит вилдаглиптин следует отменить. Не следует возобновлять терапию вилдаглиптином, если диагноз острого панкреатита подтвержден. У пациентов с острым панкреатитом в анамнезе применять вилдаглиптин следует с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Одна таблетка препарата Агарта^® содержит 47.82 мг лактозы. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния вилдаглиптина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. При развитии головокружения на фоне применения вилдаглиптина пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Информация о передозировке вилдаглиптином ограничена.

Симптомы: при применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться: боль в мышцах, редко - легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение активности липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезией и повышением активности КФК, ACT, уровня С-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей обратимы после отмены препарата.

Лечение: при передозировке рекомендуется поддерживающее лечение. Выведение вилдаглиптина из организма с помощью гемодиализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия при совместном применении с другими лекарственными препаратами.

Поскольку вилдаглиптин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 (CYP), а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие вилдаглиптина с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450, маловероятно.

При одновременном применении вилдаглиптин также не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами изоферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.

Комбинация с пиоглитазоном, метформином и глибенкламидом

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с пероральными гипогликемическими препаратами в исследованиях не установлено.

Дигоксин (субстрат P-гликопротеина), варфарин (субстрат изофермента CYP2C9)

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. Однако это не было установлено в целевой популяции.

Комбинация с амлодипином, рамиприлом, валсартаном или симвастатином

Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев были проведены с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В этих исследованиях не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении с вилдаглиптином.

Комбинация с ингибиторами АПФ

Сообщалось об увеличении частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении вилдаглиптина с ингибиторами АПФ.

Как и при применении других пероральных гипогликемических препаратов, гипогликемический эффект вилдаглиптина может быть снижен при совместном применении с тиазидами, ГКС, симпатомиметиками и препаратами гормонов щитовидной железы.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при .температуре ниже 30°C в оригинальной упаковке (блистер в пачке картонной) для того, чтобы защитить от влаги.