Акдайна^® (Akdaina^®)

Капивасертиб является мощным селективным ингибитором киназной активности всех 3 изоформ АКТ (протеинкиназы B), серин/треонин-специфичной протеинкиназы (AKT1, AKT2 и AKT3). AKT является ключевым элементом в сигнальном каскаде фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), регулирующем множество клеточных процессов, включая выживание клеток, пролиферацию, клеточный цикл, метаболизм, транскрипцию генов и миграцию клеток. Активация AKT в опухолях является результатом восходящей активации других сигнальных путей, мутаций AKT, потери функции фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) и мутаций в каталитической субъединице PI3K (PIK3CA).

Капивасертиб ингибирует фосфорилирование нижележащих субстратов AKT, таких как киназа гликогенсинтазы 3-β (GSK3β) и богатый пролином субстрат AKT с молекулярной массой 40 килодальтон (PRAS40). Капивасертиб снижает рост ряда клеточных линий, полученных из солидных опухолей и биологического материала пациентов с гематологическими заболеваниями. Множественные клеточные линии рака молочной железы были чувствительны к монотерапии капивасертибом. В клеточных линиях, демонстрирующих большую чувствительность к капивасертибу, наблюдалось накопление мутаций PIK3CA или AKT1 или потеря функции PTEN. Некоторые клеточные линии, в которых отсутствовали такие мутации, также были чувствительны к капивасертибу.

Монотерапия капивасертибом in vivo ингибирует рост моделей ксенотрансплантатов различных опухолей человека, включая модели эстроген-рецептор-положительного (ЭР+) и трижды негативного рака молочной железы с мутациями PIK3CA, AKT1, потерей функции PTEN и амплификацией HER2. При комбинированной терапии капивасертибом и фулвестрантом был продемонстрирован более выраженный противоопухолевый ответ на ряде PDX-моделей рака молочной железы человека, являющихся репрезентативными для различных подтипов рака молочной железы. Они включают модели без обнаруживаемых мутаций или альтераций PIK3CA, PTEN или AKT, а также модели с мутациями или альтерациями PIK3CA, PTEN или AKT.

Капивасертиб быстро всасывается, C_max у пациентов отмечается примерно через 1–2 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 29%. Средний Vss после в/в введения здоровым добровольцам составил 205 л. Капивасертиб в значительной степени связывается с белками плазмы крови (доля несвязанного вещества составляет 22%), и соотношение концентраций в плазме и крови составляет 0.71. Капивасертиб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT2B7. Основным метаболитом в плазме крови человека был эфир глюкуронида, на долю которого приходилось 83% от всего циркулирующего препарата. Доля второстепенного окисленного метаболита составляла 2%, а на капивасертиб приходилось 15% от всего циркулирующего препарата. Активных метаболитов не обнаружено. После многократного применения T_1/2 у пациентов составлял 8.3 ч. Средний общий плазменный клиренс после однократного в/в введения препарата здоровым добровольцам составлял 38 л/ч. Средний общий плазменный клиренс после однократного приема внутрь составлял 60 л/ч и снижался на 8% после повторного применения в дозе 400 мг 2 раза/сут. После однократного приема внутрь в дозе 400 мг с мочой выводилось в среднем 45% общей радиоактивности, с калом – 50%. Почечный клиренс составлял 21% от общего клиренса. Капивасертиб выводится преимущественно метаболическим путем.

В комбинации с фулвестрантом: гормон-рецептор-положительный (ГР+), HER2-отрицательный (с отрицательным статусом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа) (по оценке иммуногистохимического исследования (ИГХ) 0 или 1+, или ИГХ 2+/гибридизации in situ (ISH)-) местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы с одной или несколькими альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN после рецидива или прогрессирования на фоне гормональной терапии или после ее завершения.

Рекомендуемая доза капивасертиба в комбинации с фулвестрантом – 400 мг 2 раза/сут. Применяется по специальной схеме.

Рекомендуемая доза фулвестранта – 500 мг с введением по специальной схеме.

У женщин в пре-/перименопаузе капивасертиб вместе с фулвестрантом следует применять в комбинации с агонистом ЛГРГ.

Терапию капивасертибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Для купирования нежелательных реакций можно приостановить терапию капивасертибом, а также рассмотреть необходимость снижения дозы. Дозу капивасертиба можно снижать не более двух раз.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, снижение аппетита; часто - повышение концентрации гликированного гемоглобина, повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, диспепсия; часто - дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, зуд, сухость кожи; часто - многоформная эритема, лекарственная сыпь, дерматит; нечасто - генерализованный эксфолиативный дерматит; нечасто - токсикодермия.

Общие нарушения: очень часто - усталость; часто - воспаление слизистой оболочки

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать избегать беременности во время терапии капивасертибом. До начала терапии женщинам с детородным потенциалом следует провести тест на беременность, его результат должен быть отрицательным; также следует рассмотреть необходимость проведения повторного теста во время терапии. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время терапии капивасертибом и после завершения терапии капивасертибом: в течение не менее 4 недель для женщин и 16 недель для мужчин.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекции дозы не требуется. Данные по применению у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничены; применение у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести возможно только в случае, если польза превышает риск, при этом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков токсичности. Применение не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, поскольку безопасность и параметры фармакокинетики препарата в данной группе пациентов не изучены.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку безопасность и параметры фармакокинетики в данной группе пациентов не изучены.

Безопасность и эффективность капивасертиба у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется Данные по применению у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

До начала терапии капивасертибом, а также регулярно во время терапии следует определять концентрацию глюкозы натощак (ГН) и HbA1c. Определение концентрации ГН следует провести до начала применения капивасертиба в постоянной дозе. Анализ концентрации ГН рекомендуется проводить не менее 1 раза в 2 недели в течение первого месяца терапии и не менее 1 раза в месяц, начиная со второго месяца терапии; анализ концентрации HbA1c рекомендуется проводить 1 раз в три месяца. Более частое определение концентрации ГН требуется у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе, у пациентов без сахарного диабета в анамнезе с концентрацией ГН > ВГН 160 мг/дл (> ВГН 8.9 ммоль/л) во время терапии, а также у пациентов с интеркуррентными инфекциями или другими состояниями, при которых может потребоваться усиленный контроль гликемии для профилактики прогрессирования нарушения метаболизма глюкозы и возможных осложнений, а именно диабетического кетоацидоза. В дополнение к определению концентрации ГН у таких пациентов рекомендуется проводить мониторинг концентрации HbA1c, кетоновых тел (предпочтительно в крови) и других показателей метаболизма. В зависимости от тяжести гипергликемии можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию.

Безопасность применения капивасертиба у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, которым требуется инсулинотерапия, не была изучена. Пациентам с сахарным диабетом в анамнезе может потребоваться интенсификация противодиабетической терапии, такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.

Пациентам следует рекомендовать начинать лечение диареи при появлении первых признаков, увеличить потребление жидкости при возникновении симптомов диареи во время применения капивасертиба. Пациентам с диареей необходимо поддерживать нормоволемию и электролитный баланс, чтобы избежать осложнений, связанных с гиповолемией и низким уровнем электролитов.

Следует вести наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов сыпи или дерматита, и в зависимости от тяжести кожных лекарственных реакций можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию капивасертибом. Рекомендуется проведение ранней консультации дерматолога для повышения точности диагностики и своевременного назначения лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время терапии капивасертибом отмечалась усталость, поэтому пациентам с таким симптомом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 концентрация капивасертиба повышается, что может привести к увеличению риска развития его токсичности.

При одновременном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 концентрация капивасертиба снижается, что может привести к снижению эффективности капивасертиба. Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.

Существует вероятность снижения концентрации капивасертиба при одновременном применении с умеренными индукторами изофермента CYP3A4. Это может привести к снижению эффективности капивасертиба.

Концентрация препаратов, которые выводятся преимущественно в процессе метаболизма при участии изофермента CYP3A (в т.ч. карбамазепин, циклоспорин, фентанил, пимозид, симвастатин, такролимус), может повышаться при одновременном применении с капивасертибом. Это может привести к повышению токсичности данных лекарственных средств в зависимости от их терапевтической широты.

Концентрация препаратов, являющихся субстратами OATP1B1 и/или OATP1B3, если они метаболизируются изоферментом CYP3A4, может повышаться при одновременном применении с капивасертибом. Это может привести к повышению токсичности.

Концентрация препаратов, являющихся субстратами MATE1, MATE2K и/или OCT2, может повышаться при одновременном применении с капивасертибом. Это может привести к повышению токсичности.

Может отмечаться транзиторное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови во время терапии капивасертибом в связи с ингибированием капивасертибом OCT2, MATE1 и MATE2K.