Аклиф (Aklief) инструкция по применению

Крем Аклиф содержит 50 микрограммов (мкг/г) (по массе) трифаротена - химически стабильного производного терфениловой кислоты, обладающего ретиноидной активностью. Это мощный агонист RAR_γ (γ-агонист рецепторов ретиноидной кислоты), характеризующийся высокой специфичностью к этому рецептору по сравнению с RAR_α и RAR_β (в 50 и 8 раз соответственно, без активности ретиноидного X-рецептора (RXR)). Кроме того, в иммортализованных линиях кератиноцитов и реконструированном эпидермисе трифаротен модулирует активность генов-мишеней ретиноидов (дифференциация и воспалительные процессы). Точный процесс, посредством которого происходит снижение выраженности акне, неизвестен.

Фармакодинамические эффекты

Трифаротен в модели бесшерстных мышей с мутацией rhino обеспечивал выраженную комедолитическую активность с уменьшением количества комедонов и заметным повышением толщины эпидермиса. В этой модели трифаротен по комедолитическому эффекту не уступал другим известным ретиноидам при, примерно, в 10 раз меньшей дозе. Трифаротен также оказывал противовоспалительное и депигментирующее действие.

Клиническая эффективность и безопасность

Применения крема Аклиф 1 раз/сут, вечером в течение 12 недель оценивали в двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях в параллельных группах с идентичным дизайном. В них приняли участие в общей сложности 2420 пациентов в возрасте 9 лет и старше, страдавших от угревой сыпи - акне (acne vulgaris) средней и тяжелой степени с локализацией на лице и туловище.

Тяжесть акне оценивали по 5-балльной шкале Общей оценки исследователем (IGA) для лица и по шкале Общей оценки врачом (PGA) для туловища, при этом среднетяжелыми считали акне 3-й степени (см. таблицу 1).

Таблица 1. Шкалы Общей оценки исследователем (IGA) и Общей оценки врачом (PGA)

В обоих ключевых исследованиях использовали 3 идентичные первичные конечные точки оценки эффективности на лице и сопутствующие конечные точки на туловище: 1) процент эффективности по шкалам IGA (лицо) и PGA (туловище) (% участников с "чистой" и "почти чистой" кожей и с изменением, по крайней мере, на 2 балла от исходного уровня) и абсолютное и процентное изменение уменьшения количества поражений от исходного количества, 2) воспалительных и 3) невоспалительных элементов на 12-й неделе.

В целом, 87% участников исследования были представителями европеоидной расы, а 55% - женского пола. Тридцать четыре (1.4%) участника были в возрасте от 9 до 11 лет, 1128 (47%) - в возрасте от 12 до 17 лет и 1258 (52%) - 18 лет и старше. У всех пациентов выявлена угревая сыпь - акне (acne vulgaris) средней и тяжелой степени на лице и у 99% - на туловище. Исходно у участников выявлено от 7 до 200 (в среднем 36) воспалительных элементов на лице и от 0 до 220 (в среднем 38) на туловище. Кроме того, у участников выявлено от 21 до 305 (в среднем 52) невоспалительных элементов на лице и от 0 до 260 (в среднем 46) на туловище.

Показатель успеха по шкалам IGA и PGA, среднее уменьшение количества и % уменьшения количества элементов угревой сыпи (акне), оцененные с момента начала исследования и по прошествии 12 недель лечения, представлены в следующей таблице.

Таблица 2. Улучшение состояния угревой сыпи (акне) на лице по шкале IGA - Общей оценки исследователя и изменение количества элементов акне на 12-й неделе (согласно назначенному лечению; метод множественного восстановления)

* ДИ - доверительный интервал.

** SE - стандартная ошибка.

Таблица 3. Улучшение состояния угревой сыпи (акне) на туловище по шкале PGA - Общей оценке врачом и изменение количества элементов акне на 12-й неделе (согласно назначенному лечению; метод множественного восстановления)

* ДИ - доверительный интервал.

** SE - стандартная ошибка.

Дети

Возрастная группа от 9 до 11 лет. В исследования фазы 3-й фазы были включены всего 34 ребенка этой возрастной группы - 19 из них в исследование под номером 18251 и 15 в исследование под номером 18252. В этой возрастной группе число пациентов было недостаточным и поэтому определить эффективность лечения было невозможно.

Возрастная группа от 12 до 17 лет. В исследования 3-й фазы были включены 1128 детей в возрасте от 12 до 17 лет с угревой сыпью акне (acne vulgaris) - 573 участника в исследование под номером 18251 и 555 детей в исследование под номером 18252.

Показатели успеха по шкалам IGA и PGA, среднее уменьшение количества и процент уменьшения количества элементов угревой сыпи (акне), измеренные с момента начала исследования и по прошествии 12 недель лечения, представлены в следующей таблице.

Таблица 4. Улучшение состояния угревой сыпи (акне) на лице по шкале IGA - Общей оценки исследователем и изменение количества элементов акне на 12-й неделе в группе 12-17 лет (популяция, определенная согласно назначенному лечению; метод множественного восстановления)

* ДИ - доверительный интервал.

** SE - стандартная ошибка.

Таблица 5. Улучшение состояния угревой сыпи (акне) на туловище по шкале PGA - Общей оценки врачом и изменение количества элементов акне на 12-й неделе в группе 12-17 лет (популяция, определенная согласно назначенному лечению; метод множественного восстановления)

* ДИ - доверительный интервал.

Эффективность при длительном применении

В длительном - годовом (52 недели), открытом исследовании по безопасности, в котором приняли участие 453 пациента 9 лет и старше с угревой сыпью (acne vulgaris) средней и тяжелой степени с локализацией на лице и туловище, применение крема Аклиф клинически значимо улучшило состояние акне по шкалам IGA и PGA:

• с 26.6% при визите на 12-й неделе до 65.1% при визите на 52-й неделе для лица;
• с 38.6% при визите на 12-й неделе до 66.9% при визите на 52-й неделе для туловища.

Эффективность по шкалам IGA и PGA, достигнутая у тех же участников, возросла с 22.0% на 12-й неделе до 57.9% на 52-й неделе.

Фармакокинетика трифаротена оценивалась в исследовании, включавшем 19 взрослых участников с угревой сыпью - акне (acne vulgaris), наносивших крем Аклиф 1 раз/сут в течение 29 дней (суточная доза варьировала от 1.5 г/сут до 2 г/сут) на лицо, надплечья, грудь и верхнюю часть спины.

Всасывание

Абсорбцию трифаротена из состава крема Аклиф оценивали у взрослых и детей (10-17 лет), с акне. Участникам в течение 30 дней 1 раз/сут назначали крем Аклиф по 2 г/сут, нанося его на лицо, надплечья, грудь и верхнюю часть спины.

В целом уровни системного воздействия были низкими и сходными у взрослых и детей. После 4 недель лечения у 7 из 19 (37%) взрослых пациентов уровень трифаротена в плазме крови измерили количественно. C_max составила от уровня ниже предела количественного определения (LOQ< 5 пг/мл) до 10 пг/мл, и AUC_(0-24) составила от 75 до 104 пг×ч/мл.

У трех из семнадцати (18%) детей системное воздействие поддавалось количественной оценке. C_max составила от уровня ниже предела количественного определения (LOQ< 5 пг/мл) до 9 пг/мл, и AUC_(0-24) составила от 89 до 106 пг×ч/мл.

После 2 недель местного применения препарата как у взрослых, так и у детей был достигнут стабильный уровень концентрации препарата. Кумуляции при длительном использовании не ожидается.

Распределение

Трифаротен проникает в кожу с экспоненциальным распределением от рогового слоя до эпидермиса и дермы.

Исследования in vitro показали, что трифаротен более чем на 99.9% связан с белками плазмы. Значимого связывания трифаротена с эритроцитами не наблюдалось.

Метаболизм

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450 было отмечено, что трифаротен преимущественно метаболизируется ферментами CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 и в меньшей степени CYP2B6.

Выведение

Трифаротен экскретируется преимущественно с калом.

Потенциал фармакокинетического лекарственного взаимодействия

Исследования in vitro показали, что крем Аклиф в достигаемых после местного применения системных концентрациях не ингибировал изоферменты CYP450, CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, а также не индуцировал изоферменты CYP1A2, 2В6, ЗА4.

Исследования in vitro показали, что крем Аклиф в достигаемых после местного применения системных концентрациях не ингибирует переносчики захвата МАТЕ, ОАТР, О АТ, ОСТ, а также переносчики выделения BCRP, PgP, BSEP, MPR.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Устойчивые C_max составили от уровня ниже 5 пг/мл до 9 пг/мл, и AUC_(0-24) составила от 89 до 106 пг×ч/мл у детей (от 10 до 17 лет). После 2 недель местного применения препарата у пациентов был достигнут стабильный уровень концентрации препарата. Эффекта накопления препарата при длительном использовании не ожидается.

• наружная терапия угревой сыпи - акне (acne vulgaris) средней и тяжелой степени при наличии многочисленных комедонов, папул и пустул на лице и/или туловище.

Только для наружного применения.

Крем Аклиф следует наносить тонким слоем на всю пораженную угревой сыпью поверхность кожи лица (лоб, нос, подбородок, правая и левая щека) и/или туловища 1 раз/сут, вечером, на чистую и сухую кожу.

Продолжительность лечения должна устанавливаться лечащим врачом на основании клинического состояния пациента. Рекомендуется оценить терапевтический эффект состояния пациента после 3 месяцев лечения.

Способ применения

Крем наносят тонким слоем на предварительно очищенные и сухие пораженные участки лица и/или туловища. Одного нажатия на дозирующее устройство должно быть достаточно для нанесения на всю пораженную поверхность лица (лоб, нос, подбородок, обе щеки). Двух нажатий на дозирующее устройство достаточно для нанесения на всю верхнюю часть туловища (например, верхнюю часть спины, надплечье, грудную клетку). Еще одно дополнительное нажатие может быть использовано для середины и нижней части спины в случае необходимости.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность препарата Аклиф у пациентов в возрасте 65 лет и старше не установлены.

Исследований препарата Аклиф у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Исследований препарата Аклиф у пациентов с нарушением функции печени не проводили.

Безопасность и эффективность применения препарата Аклиф у детей в возрасте от 0 до 12 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Отдельно от других нежелательных явлений в качестве показателя местной переносимости регистрировали локализованные реакции со стороны кожи в месте нанесения (такие как эритема, шелушение, сухость и покалывание/жжение). Эти реакции широко распространены и проявляются на лице с легкой, умеренной и тяжелой интенсивностью, у 39%, 29.7% и 6.2% пациентов соответственно. Легкие, умеренные и тяжелые реакции на туловище развивались у 32.9%, 18.9%, 5.2% пациентов соответственно. Наиболее тяжелые проявления местных реакций, как правило, наблюдались на 1-й неделе на лице и на 2-4-й неделях на туловище, и при дальнейшем применении препарата снижались. Наиболее частыми зарегистрированными побочными реакциями, как описано ниже в таблице 1, оказались раздражение в месте применения, зуд в месте применения и солнечный ожог, наблюдавшиеся у 1.2-6.5% пациентов, применявших крем Аклиф в клинических исследованиях.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, отмеченные в 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы с применением крема Аклиф у 1220 пациентов, представлены в таблице 1.

Для определения частоты встречаемости нежелательных эффектов используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 6. Нежелательные реакции

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к трифаротену или к любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• планирование беременности;
• детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Перорально принимаемые ретиноиды связывают с врожденными аномалиями. Однако при применении в соответствии с предписаниями врачей ретиноиды местного воздействия обычно приводят к незначительной системной экспозиции ввиду низкой абсорбции через кожу. Несмотря на это могут возникать индивидуальные реакции (например, повреждение кожного барьера при избыточном нанесении препарата на кожу), которые приведут к увеличению системной экспозиции.

Беременность

Препарат Аклиф противопоказан при беременности или при планировании беременности.

В исследованиях трифаротена на животных при пероральном приеме было выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию при очень высоком системном воздействии.

В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральные дозы трифаротена вводились беременным крысам и кроликам в период органогенеза, что привело к 800-кратному увеличению системной экспозиции относительно максимальной рекомендованной дозы для человека при применении крема Аклиф, что, в свою очередь, привело к нежелательным эффектам для плода, включая гибель плода, а также наружные аномалии развития, аномалии развития органов и скелета.

Если препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата, лечение следует прекратить.

Имеющиеся данные клинических исследований применения крема Аклиф у женщин, которые забеременели во время применения препарата Аклиф, не обнаружили риска тяжелых врожденных пороков развития, невынашивания беременности или нежелательных последствий для матери или плода, связанного с применением препарата. Описаны клинические случаи тяжелых врожденных пороков развития, сходных с теми, которые наблюдались у плода при пероральном приеме ретиноидов беременными женщинами, применяющими местные ретиноиды, однако в этих клинических случаях не устанавливалась закономерность или связь с ретиноид-ассоциированными патологиями эмбрионального периода.

Исходный риск тяжелых врожденных пороков развития и невынашивания беременности для указанной популяции неизвестен. Все случаи беременности имели исходный риск врожденных пороков развития, выкидыша или других нежелательных последствий.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли трифаротен или его метаболиты в грудное молоко человека, нет данных о воздействии препарата на ребенка, мать которого применяет трифаротен, также не известны эффекты на лактацию. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные на животных показали выделение трифаротена/метаболитов в молоко при пероральном применении на крысах. Наружное применение в больших дозах может приводить к системной абсорбции трифаротена и его выделение с молоком.

Решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата следует принимать, взвесив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется наносить крем Аклиф на соски или ареолы во избежание прямого контакта с ребенком.

Фертильность

Клинические данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют.

При проведении исследований на крысах побочных эффектов влияния препарата на фертильность обнаружено не было. Однако после перорального введения собакам наблюдались признаки дегенерации половых клеток при приеме в дозах, при которых системная экспозиция была в 1170 раз выше, чем у человека при максимальной допустимой дозе при применении крема Аклиф.

Исследований препарата Аклиф у пациентов с нарушением функции печени не проводили.

Исследований препарата Аклиф у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

При применении крема Аклиф могут развиться покраснение, шелушение, сухость и жжение кожи. Чтобы снизить риск возникновения таких реакций, пациентам рекомендуют с момента начала лечения применять увлажняющие средства, а при необходимости уменьшать частоту применения крема Аклиф или временно приостанавливать его применение. Несмотря на меры по снижению риска, при сохранении тяжелых реакций лечение может быть прекращено.

Препарат не следует наносить на порезы, ссадины, экзематозную кожу или кожу с солнечными ожогами.

Следует избегать использования воска как метода депиляции на участках кожи, на которую наносится препарат Аклиф, как и в случае с другими ретиноидами.

При подозрении на реакцию гиперчувствительности на любой из компонентов препарата применение препарата Аклиф должно быть прекращено. Необходимо проявлять осторожность при применении косметических средств с десквамативным (отшелушивающим), раздражающим или подсушивающим действием, поскольку при применении вместе с данным лекарственным препаратом они могут оказывать дополнительное раздражающее действие.

Следует избегать попадания препарата на область глаз, рта, носовых проходов и слизистых оболочек. При попадании препарата в глаза, на веки, губы или слизистые оболочки следует немедленно промыть их большим количеством теплой воды.

Рекомендовано избегать чрезмерного воздействия на кожу солнечного света или искусственного ультрафиолетового излучения при применении препарата.

Если избежать воздействия солнечных лучей не удается, необходимо применять водостойкий солнцезащитный крем широкого спектра с фактором защиты от солнца (SPF) не менее 30 и закрывать кожу одеждой (например, носить шляпу и рубашку).

Вспомогательные вещества

Препарат содержит пропиленгликоль (Е1520), который может вызывать раздражение кожи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Аклиф не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работать с механизмами.

Симптомы: при применении препарата в соответствии с инструкцией по применению передозировка маловероятна. Избыточное нанесение препарата может привести к сильному покраснению, шелушению и дискомфорту кожи. В таком случае лечение препаратом следует прекратить до полного исчезновения симптомов раздражения.

Лечение: при случайном проглатывании даже незначительного количества препарата следует промыть желудок и при необходимости провести соответствующую симптоматическую терапию. Многократное проглатывание препарата может привести к тем же побочным эффектам, что и чрезмерный пероральный прием витамина А.

Клиническое исследование лекарственного взаимодействия показало, что местное применение трифаротена не влияет на концентрации в крови принятых внутрь гормональных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).

Влияние других лекарственных средств на препарат Аклиф

Данных о потенциале фармакодинамического взаимодействия трифаротена нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении косметических средств с отшелушивающим, раздражающим или подсушивающим действием из-за возможного дополнительного раздражающего эффекта.

Исследования на экспериментальных моделях

Не ожидается клинически значимых взаимодействий трифаротена при применении в сочетании с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A).

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

После первого вскрытия хранить не более 6 месяцев.