Альфа Нормикс^® Форте (Alfa Normix^® Forte) инструкция по применению

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Рифаксимин – антибиотик из класса рифамицинов. Как и другие представители этой группы он необратимо связывает β-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы, в результате чего подавляет синтез РНК и белков бактерий.

Рифаксимин обладает широким спектром противомикробной активности, который включает большинство грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, включая виды, продуцирующие аммиак. Рифаксимин может подавлять деление бактерий, дезаминирующих мочевину, тем самым сокращая продукцию аммиака и других соединений, которые играют важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии ПЭ.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу.

По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий.

При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы. При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали.

Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов, с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором
рифампицин-резистентных штаммов.

Чувствительность

Рифаксимин – это антибиотик с низкой всасываемостью из ЖКТ. In vitro тесты не могут использоваться, чтобы достоверно определить чувствительность или резистентность бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность к рифаксимину.

Изучалась in vitro чувствительность к рифаксимину нескольких видов бактерий, включая аммиак-продуцирующие бактерии, такие как разновидности Escherichia coli (species pluralis, spp.), Clostridium spp., Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. Поскольку рифаксимин обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме в дозе 550 мг 2 раза/сут изучалась у взрослых пациентов в стадии ремиссии ПЭ в основном 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы RFHE3001.

Из 299 рандомизированных пациентов 140 пациентов получали рифаксимин и 159 пациентов – плацебо в течение 6 месяцев. Более 91% пациентов в обеих группах принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии. Пациентов с количеством
баллов по шкале MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) более 25 в исследование не включали.

Основным конечным показателем был период времени до появления первого рецидива клинически выраженной ПЭ, после которого пациенты из исследования исключались.

Эпизод обострения ПЭ с явной клинической картиной определяли как заметное ухудшение неврологической функции и повышение балла по шкале Конна до степени ≥2. У пациентов с исходной оценкой по шкале Конна, равной 0, приступ эпизода с явной ПЭ определяли как увеличение оценки по шкале Конна на 1 балл и астериксис 1 степени.

У 31 из 140 (22%) пациентов из группы рифаксимина и 73 из 159 (46%) пациентов из группы плацебо развился рецидив ПЭ в течение 6 месяцев. Рифаксимин снижал риск рецидива ПЭ на 58% (р <0.0001) и риск госпитализации, связанной с рецидивом ПЭ, на 50% (p<0.013) по сравнению с плацебо.

Долгосрочное исследование безопасности и переносимости рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза/сут при длительности приема не менее 24 месяцев RFHE3002 проводилось у 322 пациентов в состоянии ремиссии ПЭ: из них 152 пациента (70 из группы рифаксимина и 82 из группы плацебо), участвовали в исследовании RFHE3001, остальные 170 пациентов были вновь набранные. При этом 88% пациентов принимали лактулозу в качестве сопутствующей терапии.

Исследование OLE RFHE3002 показало, что при приеме рифаксимина длительностью до 24 месяцев сохраняется его эффективность в отношении профилактики обострения клинически выраженной ПЭ и снижения числа госпитализаций, связанных с рецидивом ПЭ. Анализ времени до первого рецидива клинически выраженной ПЭ показал долгосрочное сохранение ремиссии как у новых пациентов, так и у пациентов, продолжающих применение рифаксимина.

Комбинированная терапия рифаксимином и лактулозой показала статистически значимое снижение смертности у пациентов с ПЭ по сравнению с монотерапией лактулозой в систематическом обзоре и мета-анализе 4 рандомизированных и 3 обсервационных исследований с участием 1822 пациентов (разница рисков (RD) -0.11, 95% CI от -0.19 до -0.03, P=0.009). Дополнительные анализы чувствительности подтвердили эти результаты. Примечательно, что объединенный анализ 2
рандомизированных исследований, включающих 320 пациентов, получавших лечение до 10 дней и наблюдавшихся во время госпитализации, продемонстрировал статистически значимое снижение смертности (RD -0.22, 95% CI от -0.33 до -0.12, P <0.0001).

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности и канцерогенного потенциала, особый вред для человека не выявлен.

В исследовании эмбриофетального развития у крыс в дозе 300 мг/кг/сут (в 2.7 раз выше предложенной клинической дозы для лечения ПЭ с коррекцией по площади поверхности тела) наблюдалась небольшая временная задержка оссификации, которая не повлияла на нормальное развитие потомства. У кроликов после перорального введения рифаксимина
во время беременности наблюдалось повышение частоты скелетных вариаций (в дозах аналогичных предложенным клиническим дозам для лечения ПЭ). Клиническая значимость данных наблюдений неизвестна.

Всасывание

Фармакокинетические исследования у крыс, собак и людей показали, что после приема внутрь рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается (менее 1%). После повторного применения в терапевтических дозах у здоровых добровольцев и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, у которых повреждена
слизистая оболочка кишечника, концентрация рифаксимина в плазме крови была незначительной (менее 10 нг/мл). У пациентов с ПЭ после приема рифаксимина в дозе 550 мг 2 раза/сут средняя системная экспозиция рифаксимина в 12 раз превышала таковую у здоровых добровольцев после приема препарата в тех же дозах. При применении препарата через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жиров отмечали не имеющее клинической значимости повышение системной абсорбции рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови у здоровых добровольцев составляет 67.5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью 62% после приема рифаксимина в дозе 550 мг.

Метаболизм

Анализ кала продемонстрировал, что рифаксимин обнаруживается в виде неизмененной молекулы, что указывает на отсутствие деградации или метаболизма во время прохождения через ЖКТ.

В исследовании с использованием радиоактивно меченого рифаксимина количество рифаксимина, обнаруживаемое в моче, составило 0.025% от введенной дозы, при этом 0.01% дозы определялось в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.

Выведение

Исследование с использованием радиоактивно меченого рифаксимина показало, что ¹⁴C-рифаксимин практически полностью выводится с калом (96.9% введенной дозы). Выведение с мочой ¹⁴C-рифаксимина в моче не превышало 0.4% от введенной дозы.

Линейность/нелинейность

Скорость и степень системной экспозиции рифаксимина у человека характеризуется нелинейной (дозозависимой) кинетикой, что согласуется с возможным ограничением абсорбции рифаксимина скоростью растворения.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Клинических данных о применении рифаксимина у пациентов с почечной недостаточностью нет.

Печеночная недостаточность. Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Системная экспозиция у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) была выше в 10, 13 и 20 раз соответственно, чем у здоровых добровольцев. Увеличение системной экспозиции рифаксимина у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени. В связи с этим коррекция дозы не рекомендована, поскольку рифаксимин оказывает локальное действие.

Дети. Фармакокинетика рифаксимина у детей любого возраста не изучена. Применение рифаксимина для сокращения рецидива ПЭ и лечения острой ПЭ изучено в популяции пациентов старше 18 лет.

Взрослым в возрасте 18 лет и старше:

• для сокращения числа обострений клинически выраженной печеночной энцефалопатии (ПЭ).

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Рекомендуемая доза препарата Альфа Нормикс^® Форте составляет 550 мг 2 раза/сут в качестве длительного лечения для сокращения числа обострений клинически выраженной ПЭ.

Клинический результат был установлен в контролируемом исследовании, в котором пациенты получали препарат в течение 6 месяцев. В данном исследовании 91% пациентов получал сопутствующее лечение лактулозой.

В случае применения более 6 месяцев следует учитывать индивидуальное соотношение пользы и риска, включая возможное прогрессирование дисфункции печени.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Альфа Нормикс^® Форте не требуется, т.к. исследования безопасности и эффективности не показали различий между пожилыми и молодыми пациентами.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс^® Форте не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Альфа Нормикс^®Форте не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью требуется соблюдать осторожность.

Безопасность и эффективность препарата Альфа Нормикс^® Форте у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.

Принимают внутрь, запивая стаканом воды. Препарат Альфа Нормикс^® Форте можно принимать независимо от приема пищи.

Безопасность рифаксимина у пациентов с ПЭ в фазе ремиссии оценивали в двух исследованиях: рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы RFHE3001 и долгосрочном открытом исследовании RFHE3002.

В исследовании RFHE3001 сравнивали 140 пациентов, получавших рифаксимин в дозе 550 мг 2 раза/сут в течение 6 месяцев, и 159 пациентов, получавших плацебо, тогда как в исследовании RFHE3002 участвовало 322 пациента (из которых 152 из исследования RFHE3001), которые получали рифаксимин в дозе 550 мг 2 раза/сут в течение 12 месяцев (66% пациентов) и в течение 24 месяцев (39% пациентов), медиана продолжительности применения составляла 512.5 дня.

Кроме того, в 3 поддерживающих исследованиях 152 пациента с ПЭ получали различные дозы рифаксимина от 600 мг до 2400 мг в день на протяжении до 14 дней.

Все нежелательные реакции, которые возникали у пациентов, получавших рифаксимин, с частотой ≥5% и с более высокой частотой (1%), чем в группе плацебо, в исследовании RFHE3001 представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные не менее чем у 5% пациентов, получавших рифаксимин, и с более высокой частотой, чем в группе плацебо, в исследовании RFHE3001

В Таблице 2 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемом исследовании RFHE3001, долгосрочном исследовании RFHE3002 и в ходе пострегистрационного применения, сгруппированные по системно-органным классам MedDRA с указанием частоты их возникновения. Реакции классифицируются по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции, указанные в соответствии с системно-органным классом MedDRA и частотой их возникновения

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• гиперчувствительность к рифаксимину, другим рифамицинам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• кишечная непроходимость.

Беременность

Данные о применении рифаксимина у беременных женщин отсутствуют или являются ограниченными. Исследования на животных показали преходящее влияние препарата на оссификацию и строение скелета у плода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. В качестве меры предосторожности применение рифаксимина при беременности не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли рифаксимин и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене/приостановке лечения рифаксимином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери.

Фертильность

Исследования на животных не показали наличия прямого или непрямого негативного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Детский и подростковый возраст до 18 лет.

О случаях Clostridium difficile–ассоциированной диареи (КДАД) сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая рифаксимин. Нельзя исключить возможную взаимосвязь между применением рифаксимина и развитием КДАД и псевдомембранозного колита (ПМК).

В связи с недостаточностью данных и возможностью развития тяжелого нарушения микрофлоры кишечника с неизвестными последствиями не рекомендовано применять рифаксимин совместно с другими рифамицинами.

Следует проинформировать пациентов о том, что, несмотря на низкое всасывание препарата (менее 1%), как и все производные рифамицина, рифаксимин может вызывать покраснение мочи.

Нарушение функции печени: рифаксимин следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов с оценкой MELD (модель для конечной стадии заболевания печени) > 25.

Следует с осторожностью применять рифаксимин совместно с ингибитором Р-гликопротеина, включая циклоспорин.

У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, зарегистрировано как снижение, так и повышение МНО (в некоторых случаях с кровотечением). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В клинических контролируемых исследованиях зарегистрированы случаи головокружения. Однако в целом рифаксимин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Симптомы: о случаях передозировки при применении препарата Альфа Нормикс^® Форте не сообщалось. При проведении клинических исследований пациенты с диареей путешественника принимали до 1800 мг рифаксимина в сут без признаков непереносимости. У пациентов с нормальной бактериальной микрофлорой кишечника прием препарата в дозе до 2400 мг/сут в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов.

Лечение: при случайной передозировке рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.

Отсутствует опыт применения рифаксимина у пациентов, получающих другой антибактериальный препарат из группы рифамицина для лечения системной бактериальной инфекции.

Данные in vitro демонстрируют, что рифаксимин не подавляет основные изоферменты цитохрома P450 (CYP) (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4). В исследованиях in vitro рифаксимин не индуцировал CYP1A2 и CYP2В6, но вызывал слабую индукцию CYP3A4.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев продемонстрировали, что рифаксимин не вызывает значимого изменения фармакокинетики субстратов CYP3A4, однако у пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить возможность снижения экспозиции сопутствующих субстратов CYP3A4 под действием рифаксимина (например, варфарина, противоэпилептических, антиаритмических препаратов, пероральных контрацептивов) в связи с более высокой системной экспозицией по сравнению со здоровыми людьми.

У пациентов, получавших варфарин и рифаксимин, наблюдалось как снижение, так и повышение МНО. Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения рифаксимином. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследование in vitro показало, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется под действием CYP3A4. Неизвестно, способны ли сопутствующие препараты, ингибирующие CYP3A4, повышать системную экспозицию рифаксимина.

У здоровых добровольцев совместное применение однократной дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, и однократной дозы рифаксимина (550 мг) приводило к повышению средних значений C_max и AUC с момента приема лекарственного препарата до бесконечности (AUC_0–∞) рифаксимина в 83 и 124 раза. Клиническое значение данного повышения системной экспозиции неизвестно.

Проведена оценка потенциальных межлекарственных взаимодействий на уровне транспортных систем in vitro, результаты исследования показали, что клиническое взаимодействие между рифаксимином и другими соединениями, подвергающимися эффлюксу через P-гликопротеин и другие транспортные белки, маловероятно (белки 2 и 4, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью [MRP2, MRP4], белок устойчивости рака молочной железы [BCRP] и экспортирующая помпа желчных солей [BSEP]).