Апфекто (Apfecto) инструкция по применению

Механизм действия

Непафенак - предшественник активной формы НПВП с противовоспалительным и анальгезирующим действием. При местном применении непафенак проникает в роговицу глаза, где при помощи гидролаз происходит его превращение в активную форму - амфенак. Амфенак ингибирует действие простагландин-Н-синтазы (циклооксигеназы), фермента, необходимого для продукции простагландина.

При местном применении непафенак уменьшает отек тканей глаза и боль, не оказывает значимого эффекта на внутриглазное давление.

Было показано, что у кроликов непафенак уменьшает проницаемость гематоретинального барьера, одновременно с угнетением синтеза PGE2. В условиях ex vivo было подтверждено, что однократная доза непафенака при местном применении подавляет синтез простагландина в радужной оболочке/цилиарном теле (85-95%) и сетчатке/сосудистой оболочке (55%) на период до 6 ч и 4 ч соответственно.

Фармакодинамические эффекты

Большинство гидролитических преобразований происходит в сетчатке/сосудистой оболочке глаза, а также в радужной оболочке/цилиарном теле и роговице, в зависимости от степени васкуляризации ткани.

Результаты клинических исследований показывают, что непафенак не оказывает значимого эффекта на внутриглазное давление.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика и лечение боли и воспаления в послеоперационном периоде экстракции катаракты

Было проведено три основных исследования для оценки эффективности и безопасности непафенака, вводимого 3 раза/сут, по сравнению с плацебо и/или кеторолаком в профилактике и лечении послеоперационной боли и воспаления у пациентов, перенесших операцию по удалению катаракты. В данных исследованиях применение исследуемого препарата начиналось за 1 день до операции, продолжалось в день операции и в течение 2-4 недель послеоперационного периода. Дополнительно почти все пациенты получали профилактическое лечение антибиотиками в соответствии с клинической практикой в каждом из центров исследования.

В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших непафенак, наблюдалось значительно менее выраженное воспаление (клетки и опалесценция водянистой влаги), начиная с раннего послеоперационного периода и до конца лечения, чем у пациентов, получавших плацебо.

В одном двойном слепом рандомизированном исследовании с контролем плацебо и активным контролем у пациентов, получавших непафенак, наблюдалось существенно менее выраженное воспаление, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, непафенак не уступал кеторолаку 5 мг/мл в уменьшении воспаления и боли в глазах и был существенно более удобным при закапывании.

У существенно большего процента пациентов в группе применения непафенака зарегистрированы случаи отсутствии боли в глазах в послеоперационном периоде экстракции катаракты по сравнению с пациентами в группе применения плацебо.

Снижение риска развития макулярного отека у пациентов с сахарным диабетом в послеоперационном периоде экстракции катаракты

Четыре исследования (два у пациентов с сахарным диабетом и два у пациентов без сахарного диабета) были проведены для оценки эффективности и безопасности применения непафенака для профилактики послеоперационного макулярного отека, связанного с операцией по удалению катаракты. В этих исследованиях применение исследуемого препарата начиналось за 1 день до операции, продолжалось в день операции и до 90 дней в послеоперационный период.

В одном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с диабетической ретинопатией, у значительно большего процента пациентов в группе плацебо развился макулярный отек (16.7%) по сравнению с пациентами, получавшими непафенак (3.2%). У большего процента пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение максимально корригированной остроты зрения более чем на 5 букв с 7 по 90 день (или преждевременное прекращение приема в группе плацебо) (11.5%) по сравнению с пациентами, получавшими непафенак (5.6%). Улучшение на 15 букв максимально корригированной остроты зрения наблюдалось у большей доли пациентов, получавших непафенак по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, 56.8% по сравнению с 41.9%, соответственно, p = 0.019.

Данные доклинической безопасности

Доклинические исследования фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении и генотоксичности непафенака не показали особой опасности для человека.

Долгосрочные исследования канцерогенности непафенака не проводились.

В исследованиях репродуктивной токсичности влияние непафенака на репродуктивную функцию крыс при токсичных для матери дозах ≥ 10 мг/кг было связано с дистоцией, увеличением частоты постимплантационных потерь, уменьшением веса и роста плода и снижением выживаемости плода. У беременных кроликов введение непафенака в дозе 30 мг/кг, которая вызвала легкую токсичность у матери, показало статистически значимое увеличение частоты пороков развития помета.

Всасывание

После трехкратного ежедневного закапывании непафенака в оба глаза в плазме крови наблюдались низкие, но поддающиеся количественной оценке концентрации непафенака и амфенака через 2 и 3 ч после введения соответственно. C_max непафенака в плазме крови составляет 0.310 ± 0.104 нг/мл; C_max амфенака - 0.422 ± 0.121 нг/мл.

Распределение

После однократного закапывания непафенака 25 пациентам, перенесшим операцию по удалению катаракты, измерение концентрации непафенака в водянистой влаге проводилось через 15, 30, 45 и 60 мин после введения дозы. C_max в водянистой влаге наблюдали через 1 ч (непафенак - 177 нг/мл, амфенак - 44.8 нг/мл).

Эти данные указывают на быстрое проникновение непафенака в роговицу.

Амфенак обладает высоким сродством к сывороточным альбуминам. In vitro связывание с крысиным альбумином, человеческим альбумином и человеческой сывороткой составляло 98.4%, 95.4% и 99.1% соответственно.

Исследования на крысах показали, что радиоактивно меченые вещества, связанные с действующим веществом, широко распространяются в организме после однократного и многократного применения пероральных доз ¹⁴C-непафенака.

Исследования на кроликах показали, что непафенак, применяемый местно, распространяется из передней части глаза к задним сегментам глаза (сетчатке и сосудистой оболочке).

Метаболизм

При местном применении под действием внутриглазных гидролаз непафенак подвергается быстрому гидролизу до амфенака.

Дальнейший метаболизм амфенака протекает путем гидроксилирования ароматического кольца, что приводит к образованию конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Радиохроматографический анализ, проведенный до и после гидролиза с участием β-глюкуронидазы показал, что все метаболиты были представлены в форме конъюгатов с глюкуроновой кислотой, за исключением амфенака. Амфенак был основным метаболитом в плазме - на долю этого вещества приходилось около 13% общей радиоактивности, выявленной в плазме. Второй наиболее распространенный в плазме крови метаболит был идентифицирован как 5-гидроксинепафенак, представляющий 9% общей радиоактивности при C_max.

Выведение

Непафенак выводится преимущественно почками (около 85% радиоактивной метки при пероральном введении ¹⁴C-непафенака обнаруживается в моче, около 6% - в кале).

Взрослым с 18 лет:

• профилактика и лечение боли и воспаления в послеоперационном периоде экстракции катаракты;
• для снижения риска развития макулярного отека у пациентов с сахарным диабетом в послеоперационном периоде экстракции катаракты.

Профилактика и лечение боли и воспаления в послеоперационном периоде экстракции катаракты

Препарат Апфекто закапывают по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза 3 раза/сут. Лечение начинают за 1 день до хирургического вмешательства по поводу удаления катаракты и продолжают в течение первых 2 недель послеоперационного периода (включая день операции). По назначению врача лечение может быть продлено до 21 дня после операции. За 30-120 мин до операции необходимо закапать дополнительную каплю препарата.

Для снижения риска развития макулярного отека у пациентов с сахарным диабетом в послеоперационном периоде экстракции катаракты

Препарат Апфекто закапывают по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза 3 раза/сут, начиная за 1 день до удаления катаракты, затем продолжают в день операции и в послеоперационный период продолжительностью до 60 дней по назначению врача. За 30-120 мин до операции необходимо закапать дополнительную каплю препарата.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста (>65 лет) не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени применение непафенака не изучалось. Непафенак выводится из организма главным образом путем биотрансформации, а системное действие на организм после местного применения незначительное. Необходимость коррекции дозы для данной группы пациентов отсутствует.

Безопасность и эффективность непафенака у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат предназначен только для местного применения в виде инстилляций в конъюнктивальную полость.

Пациент должен быть предупрежден о том, что перед применением флакон следует хорошо встряхнуть.

После вскрытия флакона, перед применением препарата, следует снять предохранительное кольцо, обеспечивающее контроль первого вскрытия.

При необходимости препарат может применяться в комбинации с другими офтальмологическими препаратами для местного применения. В этом случае интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Для предотвращения загрязнения препарата не следует прикасаться кончиком капельницы-дозатора к какой-либо поверхности.

После применения флакон необходимо держать плотно закрытым.

При пропуске дозы препарата не следует удваивать дозу для восполнения пропущенной.

В случае пропуска применения препарата, следует как можно скорее закапать одну каплю, а затем вернуться к обычной схеме применения.

В клинических исследованиях с участием 2314 пациентов, получавших непафенак 1 мг/мл, наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) были точечный кератит, ощущение инородного тела в глазу и образование корок на краях век, которые наблюдались у 0.2-0.4% пациентов.

Следующие НР классифицированы по частоте встречаемости: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100, но <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000, но <1/100), редко (от ≥ 1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным оценить невозможно). В рамках каждой из этих групп НР представлены в порядке уменьшения их тяжести. Данные о НР были получены на основании результатов клинических исследований и в ходе постмаркетингового применения.

Пациенты с сахарным диабетом

В двух клинических исследованиях пациенты с сахарным диабетом (n=209) получали лечение непафенаком в течение 60 дней или более с целью профилактики макулярного отека после удаления катаракты. Наиболее часто встречающейся НР был точечный кератит, который отмечался у 3% пациентов (категория частоты – часто). Другими НР были дефект эпителия роговицы, который отмечался у 1% пациентов, и аллергический дерматит, отмечавшийся у 0.5% пациентов (категория частоты – нечасто).

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные клинических исследований по долгосрочному применению непафенака для профилактики макулярного отека после экстракции катаракты у пациентов с сахарным диабетом ограничены. Нежелательные реакции со стороны органа зрения у пациентов с сахарным диабетом могут развиваться чаще, чем они наблюдаются в общей популяции (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с признаками повреждения эпителия роговицы, включая перфорацию роговицы, применение непафенака необходимо немедленно прекратить, а состояние роговицы следует тщательно контролировать (см. раздел "Особые указания").

В процессе постмаркетингового применения непафенака зарегистрированы случаи дефекта эпителия роговицы. Тяжесть таких случаев варьирует от незначительного воздействия на целостность эпителия роговицы до более серьезных явлений, при которых для восстановления четкости зрения требуется хирургическое вмешательство и/или применение дополнительных лекарственных средств.

Опыт постмаркетингового применения НПВП для местного применения показал, что у пациентов, перенесших сложные операции на глазах или повторные операции в течение короткого времени, с дефектами роговицы, денервацией роговицы, сахарным диабетом, поверхностными заболеваниями глаз (например, синдромом "сухого глаза"), ревматоидным артритом, имеется повышенный риск развития НР со стороны роговицы, которые могут представлять угрозу зрению. При необходимости назначения непафенака пациентам с сахарным диабетом для профилактики макулярного отека после экстракции катаракты, и наличии у них любого дополнительного фактора риска, следует провести повторную оценку ожидаемого соотношения польза/риск и проводить особенно тщательное наблюдение за данным пациентом.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к непафенаку или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• повышенная чувствительность к другим НПВП;
• бронхиальная астма, крапивница, острый ринит, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты или других НПВП.

Беременность

Адекватных данных о применении непафенака у беременных женщин нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поскольку воздействие на организм небеременной женщины непафенака ничтожно, можно предположить, что риск во время беременности также невысок. Тем не менее, ингибирование синтеза простагландинов может отрицательно повлиять на течение беременности и/или эмбриональное/внутриутробное развитие, и/или роды, и/или постнатальное развитие, поэтому непафенак не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли непафенак в грудное молоко у человека. Исследования на крысах показали, что непафенак проникает в грудное молоко. Однако ожидается, что непафенак не оказывает влияния на грудных детей, поскольку воздействие непафенака на кормящих грудью женщин ничтожно мало. Непафенак можно применять женщинам в период лактации.

Фертильность

Данные о влиянии непафенака на фертильность отсутствуют.

Женщины с детородным потенциалом

Непафенак не рекомендуется применять женщинам с детородным потенциалом, которые не используют контрацептивные средства.

Препарат Апфекто не предназначен для инъекций. Необходимо предупредить пациентов о том, что препарат Апфекто нельзя принимать внутрь.

Необходимо предупредить пациентов о том, что во время лечения непафенаком следует избегать солнечного света.

Воздействие на орган зрения

Местное применение НПВП может приводить к развитию кератита. У некоторых восприимчивых пациентов длительное местное применение НПВП может приводить к повреждению эпителия, истончению роговицы, развитию эрозии роговицы, изъязвлению или перфорации роговицы (см. раздел "Побочное действие"). Подобные нежелательные реакции могут угрожать зрению. Пациенты, у которых появляются признаки повреждения роговицы, должны немедленно прекратить применение препарата Апфекто, за состоянием роговицы необходимо вести тщательное наблюдение.

Местное применение НПВП может замедлять или задерживать заживление. Также известно, что ГКС для местного применения способствуют замедлению или задерживанию заживления. Одновременное местное применение НПВП и ГКС для местного применения может замедлять процессы заживления. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении непафенака с ГКС, особенно у пациентов с высоким риском нежелательных реакций со стороны роговицы, описанных ниже.

Постмаркетинговый опыт офтальмологического применения НПВП позволяет предположить, что у пациентов, перенесших сложные офтальмологические операции, имеющих повреждения эпителия роговицы, сахарный диабет, поверхностные заболевания глаз (например, синдром "сухого глаза"), ревматоидный артрит, или перенесших повторные операции на глазах за короткий период времени, может быть повышен риск негативного влияния на роговицу, которое может вызвать угрозу потери зрения. Применять НПВП местно у этих пациентов следует с осторожностью. Длительное офтальмологическое применение НПВП может увеличить риск развития и степень тяжести нежелательные реакции со стороны роговицы.

Имеются сообщения о том, что офтальмологическое применение НПВП в сочетании с хирургической операцией на глазах может вызвать интенсивное кровотечение в тканях глаза, включая гифему (кровоизлияние в переднюю камеру глаза). Препарат Апфекто следует применять с осторожностью у пациентов, склонных к кровотечениям или получающих другие лекарственные средства, которые могут повышать время свертываемости крови.

При офтальмологическом применении НПВП может скрытно протекать острая глазная инфекция. НПВП не обладают противомикробным действием. В случае развития глазной инфекции применять данные препараты совместно с антибактериальными средствами следует с осторожностью.

Бензалкония хлорид

Препарат Апфекто содержит бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз и обесцвечивание мягких контактных линз. Кроме того, в послеоперационный период после удаления катаракты не рекомендуется ношение контактных линз. Следовательно, пациентам не рекомендуется носить контактные линзы во время применения препарата Апфекто.

Исследования показали, что бензалкония хлорид может вызывать точечную и/или язвенную токсическую кератопатию. Поэтому при частом или длительном применении препарата необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Перекрестная чувствительность

При применении непафенака существует возможность развития перекрестной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте, производным фенилуксусной кислоты, а также другим НПВП.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Непафенак оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

После применения непафенака возможно временное снижение четкости зрительного восприятия, и до ее восстановления не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции.

Симптомы: при передозировке непафенака, как при местном применении в виде инстилляций в офтальмологии, так и при пероральном применении, возникновение токсических эффектов маловероятно.

Данные по передозировке непафенака отсутствуют.

Лечение: при попадании в глаза избыточного количества препарата рекомендуется промыть глаза теплой водой.

В исследованиях in vitro ни непафенак в концентрации до 3000 нг/мл, ни амфенак в концентрации до 1000 нг/мл не ингибируют метаболическую активность человеческого цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4). Следовательно, при одновременном применении с другими лекарственными препаратами взаимодействие с вовлечением изоферментов цитохрома Р450 маловероятно. Также маловероятны взаимодействия, опосредованные связыванием с белками плазмы.

Одновременное применение местное НПВП и ГКС для местного применения может замедлять или задерживать процесс заживления.

Одновременное применение непафенака с препаратами, повышающими время свертываемости крови, может повышать риск кровотечения.

Данные по одновременному применению аналогов простагландина и непафенака отсутствуют. Учитывая механизмы их действия, одновременное применение не рекомендуется.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

После вскрытия флакона препарат использовать в течение 28 дней.