Апокинон (Apokinon)

Полусинтетический алкалоид, получаемый из морфина при воздействии на него соляной кислотой. После парентерального введения начало действия отмечается через 2-10 мин. Продолжительность действия - 45-90 мин.

Апоморфин сохраняет некоторые фармакологические свойства морфина. Обладает слабой анальгезирущей активностью, оказывает угнетающее влияние на дыхательный центр. Особенно выражено влияние апоморфина на хеморецепторную пусковую (триггерную) зону продолговатого мозга, возбуждение которой обусловливает наличие у него сильного рвотного действия. Если введение первой дозы апоморфина рвотного действия не оказала, то ее повторное введение также не сопровождается рвотой. Применение апоморфина не оказывает рвотного действия на фоне угнетения возбудимости рвотного центра (например, при глубоком наркозе), а также на фоне подавления хеморецепторной пусковой зоны антагонистами допаминовых рецепторов (например, под влиянием нейролептических веществ, метоклопрамида).

В связи со способностью апоморфина проникать через ГЭБ и оказывать центральное допаминергическое действие (стимуляция центральных постсинаптических допаминовых D₁- и D₂-рецепторов на уровне черно-полосатых клеток) возможно его использование для лечения паркинсонизма. Способность апоморфина взаимодействовать с допаминовыми рецепторами, по-видимому, связана со сходством части его молекулы со структурой допамина.

При нарастании тяжести течения болезни Паркинсона клетки черной субстанции утрачивают способность накапливать и плавно высвобождать допамин, что проявляется постепенным ослаблением эффекта от принимаемой леводопы. Пациент становится заторможенным, усиливаются так называемые моторные проявления болезни Паркинсона.

Укорочение эффекта от принятой последней дозы леводопы до 2-3 часов приводит к усилению симптомов болезни Паркинсона в утренние часы или к моменту приема очередной дозы леводопы.

У большинства пациентов моторные флуктуации, связанные с приемом леводопы, сопровождаются колебаниями в проявлении немоторных симптомов - учащением сердцебиения, потливостью, изменениями АД, психическими проявлениями (усиление раздражительности, тревога).

Феномен "истощения" эффекта дозы леводопы проявляется снижением продолжительности эффекта разовой дозы с плавным предсказуемым нарастанием симптомов к моменту приема очередной дозы.

Феномен "включения-выключения" ("on-off") проявляется резким переходом от состояния относительного благополучия на фоне действия леводопы к обездвиженности. Нарушения допаминергических механизмов возможно играет определенную роль в патогенезе хронического алкоголизма. Обнаружена связь между развитием абстинентного синдрома и накоплением в крови допамина.

Биодоступность апоморфина при п/к введении близка к 100%.

Апоморфин является высоколипофильным соединением, которое полностью всасывается из ЖКТ, в значительной степени разрушается в результате "первого прохождения" через печень.

После п/к введения апоморфин быстро всасывается, T_max не зависит от дозы (в среднем 7.8±1 мин). T_max в спинномозговой жидкости больше, чем T_max в плазме на 10-20 мин. C_max в плазме крови 10-30 мкг/л достигается через 5-15 мин после введения, а в спинномозговой жидкости - примерно через 30 мин. Существует очень высокая корреляция между содержанием апоморфина в спинномозговой жидкости и клиническими двигательными реакциями.

После длительных подкожных инфузий апоморфина средняя концентрация апоморфина в крови составляет 27.9±9.3 мкг/л при скорости введения 90±30 мкг/кг/ч.

Известно о значительных колебаниях C_max, которая может отличаться в 5-10 раз у разных людей, что объясняет необходимость индивидуального подбора терапевтических доз апоморфина. Место и глубина введения, температура кожи, а также наличие или отсутствие подкожных узелков, могут способствовать этой изменчивости.

После п/к введения апоморфин примерно на 90% связывается с белками плазмы, слабо вытесняется другими препаратами. Он имеет большой V_d, что указывает на значительное внесосудистое распределение препарата, легко проникает через ГЭБ.

Апоморфин быстро выводится из плазмы (3-5 л/кг/ч) с T_1/2 33 мин. Кажущийся T_1/2 из плазмы был более длительным у пациентов, постоянно получавших непрерывную п/к инфузию, чем у пациентов, получавших болюсную п/к инъекцию. Короткий T_1/2 объясняется быстрым и интенсивным метаболизмом апоморфина печенью.

N-деметилирование апоморфина в норапоморфин изоферментами системы цитохрома P450 играют роль в метаболизме апоморфина. Кроме того, окисление в производные хинина может быть количественно важным процессом в отношении метаболизма апоморфина.

Фармакокинетические исследования апоморфина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Однако, поскольку апоморфин интенсивно метаболизируется в печени, печеночная недостаточность является основным противопоказанием к его применению.

Для п/к инфузионного введения.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - гемолитическая анемия, тромбоцитопения; редко - эозинофилия; частота неизвестна - гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - из-за присутствия метабисульфита натрия повышается риск развития аллергических реакций (анафилактические реакции и бронхоспазм).

Психические расстройства: очень часто - галлюцинации; часто - нервно-психические расстройства (включая преходящую легкую спутанность сознания и зрительные галлюцинации); частота неизвестна - агрессивность, возбуждение, нарушение контроля над побуждениями (как и на фоне приема других агонистов допамина (патологические азартные игры, повышенное либидо, гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, переедание и компульсивное поедание).

Со стороны нервной системы: часто - преходящий седативный эффект при каждой дозе апоморфина гидрохлорида в начале терапии, сонливость, головокружение; нечасто: Апоморфин может вызывать дискинезию во время "периода включения", которые в некоторых случаях могут быть тяжелыми, а у некоторых пациентов могут привести к прекращению терапии; частота неизвестна - обморок, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - бледность кожных покровов.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; частота неизвестна - запор, гиперсаливация.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота; нечасто - затруднение дыхания.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - местная и генерализованная сыпь.

Общие нарушения: очень часто - у большинства пациентов развиваются реакции в месте инъекции, особенно при постоянном применении, такие как подкожные узелки, уплотнения, эритема, болезненность и панникулит; возможны - раздражение, зуд, также могут возникать синяки и боль; нечасто - некроз и изъязвление в месте инъекции; частота неизвестна - периферический отек.

Повышенная чувствительность к апоморфину, возраст до 18 лет, печеночная недостаточность, угнетение дыхания, деменция, спутанность сознания, манифестации психоза, необходимость одновременного приема нейролептиков с противорвотным действием, тяжелая дискинезия или дистония на фоне применения леводопы.

С осторожностью

Психические расстройства в анамнезе после приема противопаркинсонических препаратов; недавние тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; наличие риска развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" (апоморфин, особенно в высоких дозах, может повысить риск увеличения интервала QT); выраженные нарушения водно-электролитного баланса; склонность к тошноте и рвоте.

Прерывистое введение апоморфина, в дополнение к непрерывной инфузии, не рекомендуется для пациентов, у которых есть реакция "on" на леводопу с тяжелой дискинезией или дистонией.

С особой осторожностью применять при начале терапии у пожилых и/или ослабленных пациентов. Поскольку апоморфин может вызывать артериальную гипотензию, даже при одновременном применении с домперидоном, необходима осторожность при применении апоморфина у пациентов с заболеваниями сердца (особенно у лиц с постуральной гипотензией в анамнезе) или пациентам, принимающих вазоактивные лекарственные средства (например, антигипертензивные средства).

В настоящее время недостаточно данных для оценки вероятности формирования пороков развития или проявления фетотоксического действия апоморфина при применении при беременности. Использование апоморфина не рекомендуется беременным женщинам (возраст целевой группы делает наступление беременности маловероятным). Апоморфин выделяется с грудным молоком, следует избегать грудного вскармливания в период лечения.

Поскольку апоморфин может вызывать артериальную гипотензию, даже при одновременном применении с домперидоном, следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями сердца или у пациентов, принимающих вазоактивные лекарственные средства, такие как антигипертензивные средства, и особенно у пациентов с ортостатической гипотензией в анамнезе.

Перед началом и во время применения апоморфина в комбинации с домперидоном следует тщательно оценивать факторы риска индивидуально у каждого пациента. Важные факторы риска включают серьезные сопутствующие заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность или значительное нарушение электролитного баланса.

Следует оценивать целесообразность одновременного приема лекарств, которые могут повлиять на электролитный баланс или метаболизм CYP3A4.

Апоморфин, особенно в высоких дозах, может приводить к удлинению интервала QT. следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с риском развития аритмии типа "пируэт".

Сообщалось о случаях гемолитической анемии у пациентов, получавших леводопу и апоморфин. Следует регулярно проводить анализы крови при одновременном применении леводопы и апоморфина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании апоморфина с другими лекарственными средствами, особенно, обладающими узким терапевтическим диапазоном. Психоневрологическая симптоматика присутствует у многих пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. Имеются данные о том, что у некоторых пациентов они могут усугубляться приемом апоморфина. При применении апоморфина у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Апоморфин может вызывать сонливость, а другие агонисты допамина могут вызывать эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. Пациенты должны быть проинформированы об этом и соблюдать осторожность при вождении автомобиля или управления механизмами во время лечения апоморфином. Если подобные побочные эффекты ярко выражены следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращения терапии.

Пациенты должны регулярно находиться под наблюдением на предмет развития импульсивного расстройства личности. Сами пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть осведомлены о симптомах импульсивного расстройства личности: патологические влечения к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, переедание и компульсивное переедание, которые могут возникать у пациентов, получающих агонисты дофамина, в том числе апоморфин. При появлении таких симптомов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема препарата.

У пациентов, получавших апоморфин, наблюдались случаи развития синдрома допаминовой дисрегуляции, приводящего к чрезмерному потреблению данного лекарственного средства. Перед началом лечения пациентов и лиц, обеспечивающих уход, следует предупредить о потенциальном риске его развития.

Влияние иа способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Апоморфин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. Пациенты, у которых апоморфин вызывает такие побочные явления как сонливость и/или внезапные эпизоды сна, должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться от вождения или участия в деятельности (например, при работе с механизмами), пока такие побочные действия не пройдут.

Взаимный антагонизм между дофаминергическим агентом и нейролептиками. Следует использовать противорвотные средства, лишенное экстрапирамидных эффектов.

Рекомендуется избегать сочетания апоморфина с другими лекарственными препаратами, которые увеличивают интервал QT.

Взаимный антагонизм с нейролептиками. Апоморфин может вызывать или усугублять психотические расстройства. Если нейролептическое лечение требуется у пациентов с болезнью Паркинсона, которые получают лечение допаминергическими препаратами, доза последних должна постепенно уменьшаться до полной отмены (внезапная отмена допаминергических препаратов ведет к риску возникновения ЗНС).

Взаимный антагонизм между допаминергическим препаратом и тетрабеназином.

Этанол усиливает седативное действие этих веществ. Необходимо избегать их одновременного употребления.

При одновременном применении с другими седативными средствами происходит усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении с дапоксетином риск увеличения нежелательных лекарственных реакций, таких как, в частности, головокружение или обмороки.

Существует потенциальное взаимодействие между клозапином и апоморфином. При этом клозапин может также быть использован для уменьшения симптомов психотических осложнений. Если пациенты с болезнью Паркинсона, получающие лечение агонистами допамина, нуждаются в применении нейролептиков, может быть рассмотрено постепенное снижение дозы апоморфина (при введении с помощью мининасоса и/или шприцевого насоса); редко сообщалось о симптомах, указывающих на ЗНС при резкой отмене допаминергической терапии.