Арейма^® (Areima^®)

Камрелизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PDL-1 и PDL-2. Камрелизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4/каппа с молекулярной массой около 143 кДа.

PD-1 - это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Камрелизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути рецептору, включающего лиганды PDL-1 и PDL-2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами камрелизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Камрелизумаб может применяться при реактивной пролиферации эндотелия капилляров, однако механизм действия не установлен. В доклинических исследованиях показано, что камрелизумаб слабо связывается с рецептором фактора роста эндотелия сосудов человека 2 типа (VEGF2), константа диссоциации (kd) с рецептором VEGF2 с составляет 714 нМ, тогда как kd с рецептором PD-1 составляет 3.31 нМ.

В диапазоне доз 1–10 мг/кг или 60–600 мг C_max камрелизумаба в плазме увеличивалась прямо пропорционально после введения. AUC увеличивалась более пропорционально при более высоких дозах камрелизумаба (≥6 мг/кг или ≥200 мг). При введении более низких доз (1–3 мг/кг или 60–200 мг) C_max достигалась медленнее по сравнению с более высокими дозами, что свидетельствует о дозозависимом характере клиренса.

После многократного введения C_ss достигалось к 16 неделе, а системное накопление – в 2-3 раза выше. V_d в равновесном состоянии составил 6 л (изучался у пациентов с гепатоцеллюлярным раком). T_1/2 составляет около 17 дней (27%). Клиренс камрелизумаба примерно на 16% ниже 0.21 л/сут (30%) после достижения равновесной концентрации по сравнению с первой дозой 0.25 л/сут (29%). Это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым.

В качестве монотерапии для лечения местнораспространенного или метастатического плоскоклеточного рака пищевода при прогрессировании заболевания после предшествующей химиотерапии или непереносимости 1 линии терапии.

В комбинации с паклитакселом и цисплатином в качестве 1 линии терапии для лечения неоперабельного местнораспространенного, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака пищевода.

Для лечения рецидивирующего или метастатического рака носоглотки в комбинации с цисплатином и гемцитабином в качестве 1 линии терапии.

В/в в виде инфузии в течение 30-60 мин в дозе 200 мг. Не вводят струйно или болюсно.

Применяется в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с цисплатином, гемцитабином или паклитакселом, в зависимости от показаний.

Схема терапии устанавливается в зависимости от показаний.

Применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Инфекции и инвазии: часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей; редко - местные воспалительные реакции, синдром токсического шока.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения; часто - нейтропения, тромбоцитопения, лимфоцитопения; редко - лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: часто - инфузионные реакции.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; часто - отклонение лабораторных показателей щитовидной железы от нормы, гипертиреоз; нечасто - отклонение лабораторных показателей функции гипофиза от нормы, отклонение лабораторных показателей коры надпочечников от нормы, тиреоидит, недостаточность функции коры надпочечников; редко - гипофизит.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, гипопротеинемия, гипонатриемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гипофосфатемия; нечасто - сахарный диабет; частота неизвестна - диабетический кетоацидоз.

Психические нарушения: нечасто - нарушения сна, сонливость; редко - кома.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - нарушение чувствительности, головная боль, миастенический синдром; редко - периферическая нейропатия, энцефалит.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, нарушение остроты зрения; редко - сухость глаз, боль в глазу.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - шум в ушах, тугоухость; редко - отит среднего уха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - аритмия, отклонение лабораторных показателей кардиоспецифических ферментов от нормы, тахикардия, брадикардия, острый коронарный синдром, миокардит, артериальная гипотензия, приливы крови к лицу; редко - ангиопатия, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, пневмонитs, дискомфорт в области грудной клеткиt, кашель с мокротой, диспноэ, носовое кровотечение, кашель с кровью; нечасто - тахипноэ, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, дисфония, гипоксия, лучевой пневмонит; редко - бронхиальная астма, ХОБЛ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боль в животе, стоматит, рвота, запор; нечасто - заболевания десен и пародонтаx, вздутие живота, икота, сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, ректоколит, кровотечение в полости рта, непроходимость кишечника; редко - нарушение функции ЖКТ, красный плоский лишай ротовой полости, заболевание полости рта, дискомфорт в ротоглотке, синдром Мэллори-Вейсса, гематемезис, ГЭРБ, дисфагия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; часто - повышение общего билирубина, повышение активности ЩФ; нечасто - иммуноопосредованный гепатитe, лекарственная острая печеночная недостаточность, гемангиома печени; редко - острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реактивная пролиферация эндотелия капилляров; часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - дерматит, витилиго, алопеция, подкожное кровоизлияние, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема; редко - пурпура Шенлейна-Геноха, телеангиоэктазия, псориаз, сухость кожи; частота неизвестна - ТЭН, ССД, буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль; нечасто - артрит; редко - миозит; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - повышение сывороточного креатинина; нечасто - нефрит; частота неизвестна - иммуноопосредованный цистит, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - гинекомастия; редко - половая дисфункция, перитонеальный выпот.

Общие нарушения: очень часто - усталость, лихорадка; часто - отеки, снижение массы тела, повышение массы тела; нечасто - боль, озноб, гриппоподобные симптомы, холодовая непереносимость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - другие отклонения лабораторных параметров, повышение концентрации глюкозы в крови, гиперурикемия, повышение активности липазы, появление эритроцитов в моче, повышение активности ЛДГ в крови, повышение активности амилазы, положительный результат анализа кала на скрытую кровь, положительный результат определения ДНК вируса гепатита B; нечасто - другие электролитные нарушения, отклонение показателей свертывания крови от нормы, отклонение стандартных показателей анализа мочи от нормы, отклонение от нормы на ЭКГ.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

В период лечения и в течение не менее 2 месяцев после последней инфузии грудное вскармливание следует прекратить.

Не требуется коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. Безопасность и эффективность применения камрелизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не установлены, в связи с чем применение не рекомендуется.

Не требуется коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Безопасность и эффективность применения камрелизумаба у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не установлены, в связи с чем применение не рекомендуется.

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Реактивная пролиферация эндотелия капилляров развивается преимущественно на поверхности кожи, реже – на слизистой оболочке полости рта, носа или на конъюнктиве.

Первыми признаками реактивной пролиферации эндотелия капилляров, возникающей на коже, являются ярко-красные пятна диаметром до 2 мм, в дальнейшем диаметр поражения может увеличиваться с образованием узелковых, реже – очаговых поражений ярко-красного или темно-красного цвета. Необходимо проводить мониторинг признаков развития ангиодисплазии и в зависимости от тяжести состояния назначать лечение.

При развитии данной нежелательной реакции следует избегать царапин и трения, на области тела, склонные к трению, наложить марлевые повязки для предотвращения кровотечения. Пациентам с геморрагическими язвами следует накладывать компрессионные повязки для остановки кровотечения. При повторных кровотечениях следует назначать местное лечение (например, лазерная коагуляция или хирургическое иссечение). При сопутствующих кожных инфекциях следует назначать соответствующие препараты местного действия. В некоторых случаях реактивная пролиферация эндотелия капилляров развивается не на коже (на конъюнктиве, внешнем или внутреннем углу глаза, на слизистой оболочке полости рта, горла или других органов ЖКТ, или на слизистой оболочке других органов). При обнаружении пациентом симптомов и признаков реактивной пролиферации эндотелия капилляров при необходимости дополнительно следует провести анализ кала на скрытую кровь, эндоскопическое обследование, визуализирующее обследование.

У пациентов, получавших камрелизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать во время лечения и после отмены терапии камрелизумабом и затрагивать любой орган.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций обратимы и могут контролироваться посредством временной отмены терапии камрелизумабом, применения ГКС и/или симптоматической терапии.

Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов иммуноопосредованного пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин.

Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики показателей печени и симптомов гепатита (ежемесячно), развития инфекций и исключить другие причины. В случае развития иммуноопосредованного гепатита оценку показателей печени следует проводить чаще. Временно или полностью отменяют терапию камрелизумабом в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек (ежемесячно) и исключить другие причины. У большинства пациентов повышение сывороточного креатинина не сопровождается клиническими симптомами. Временно отменяют терапию камрелизумабом в случае развития нефрита 2 или 3 степени тяжести и полностью отменяют при 4 степени тяжести нефрита.

Требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы и клинических признаков и симптомов нарушений щитовидной железы. Следует постоянно оценивать функцию щитовидной железы для своевременного назначения заместительной гормональной терапии.

Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичная недостаточность функции надпочечников) и исключить другие причины его развития.

Следует постоянно контролировать функции надпочечников и концентрацию ГКС для подтверждения эффективности заместительной терапии ГКС.

Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета.

Следует применять с осторожностью у пациентов, у которых развивались жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции на другие противоопухолевые препараты.

Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики показателей амилазы и липазы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов панкреатита.

Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов склонности к кровотечениям и исключить другие причины развития тромбоцитопении.

Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов миокардита. При подозрении на миокардит необходимо провести расширенное обследование пациента для подтверждения диагноза и для исключения других причин, в т.ч. определение кардиоспецифических ферментов.

Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов для подтверждения прочих иммуноопосредованных нежелательных реакций и исключения других причин ее развития.

После введения препарата необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков озноба, лихорадки, стеснения в груди, кожного зуда, кожной сыпи, снижения АД, гипоксемии и прочих.

При эмболии сосудов носоглотки и развитии сильного носового кровотечения следует прекратить введение камрелизумаба, немедленно применить местную компрессию и обратиться за медицинской помощью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении камрелизумаба могут развиваться такие нежелательные реакции, как усталость и слабость, которые могут оказывать слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При развитии указанных нежелательных реакций следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Следует избегать применения системных ГКС или иммунодепрессантов до начала терапии камрелизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность камрелизумаба. Тем не менее, системные ГКС или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения камрелизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.