Арифам^® (Arifam^®)

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий амлодипин (блокатор кальциевых каналов) и индапамид (тиазидоподобный диуретик).

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови, поэтому подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Индапамид является производным сульфонамида. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению экскреции почками ионов натрия и хлора, и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

В режиме монотерапии антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч и проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС. На фоне приема индапамида уменьшается гипертрофия левого желудочка. Индапамид не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП), на показатели углеводного обмена (в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом).

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. С_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. V_d составляет около 21 л/кг. В исследованиях in vitro степень связывания амлодипина с белками плазмы крови составляла около 97.5%. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Терминальный Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что позволяет принимать амлодипин 1 раз/сут. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% принятой внутрь дозы амлодипина выводится в неизмененном виде, около 60% - почками в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством гемодиализа.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Индапамид

Индапамида быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч после приема внутрь. Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%. C_ss достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к накоплению.

Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). Выведение происходит в основном почками (70% дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

• артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия амлодипином и индапамидом.

Внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром. Таблетки необходимо проглатывать, не разжевывая и запивая водой.

При нарушении функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение данной комбинации противопоказано. Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется.

Пациентам пожилого возраста данную комбинацию следует назначать с учетом функции почек.

При тяжелых нарушениях функции печени терапия препаратом противопоказана. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени дозу следует подбирать с осторожностью, лечение следует начинать с наименьшей дозы.

В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения данной комбинации у детей и подростков.

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции во время лечения амлодипином и индапамидом включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, покраснение лица, боль в животе, тошноту, отек голени, отеки и утомляемость.

Во время лечения амлодипином и индапамидом наблюдались нежелательные реакции, представленные ниже. Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, изменения настроения (включая тревогу), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто (особенно в начале лечения) - сонливость, головокружение, головная боль; нечасто - тремор, изменения вкуса, обморок, гипестезия, парестезия; очень редко - гипертонус, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ощущение приливов крови к коже лица; нечасто - артериальная гипотензия; очень редко - инфаркт миокарда, аритмия (в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, диспепсия, изменение функции кишечника (в т.ч. диарея и запор), сухость во рту; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, изменение цвета кожи, гипергидроз, зуд, кожная сыпь, экзантема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, учащение мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, импотенция.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - увеличение или снижение массы тела, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, боль в спине, боль различной локализации, общее недомогание. При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.

Индапамид

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия; очень редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - гипонатриемия с гиповолемией.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, парестезии, вертиго; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - миопия, нечеткое зрение, снижение остроты зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - аритмия (в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий), артериальная гипотензия; частота неизвестна - тахикардия типа "пируэт" (потенциально с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, сухость во рту, запор; очень редко - панкреатит, нарушение функции печени; частота неизвестна - гепатит, повышение активности печеночных ферментов, возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура;очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Описаны случаи реакций фоточувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - почечная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: редко - повышенная утомляемость; частота неизвестна - возможно обострение уже имеющейся острой СКВ.

• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• выраженная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина.

С осторожностью следует назначать препарат при снижении ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, периферическими отеками и асцитом, при ИБС, хронической сердечной недостаточности, пациентам с удлиненным интервалом QT, при брадикардии, хронической сердечной недостаточности III-IV ФК по классификации NYHA, сахарном диабете, стенозе почечной артерии (в т.ч. двустороннем), пациентам с единственной функционирующей почкой, при почечной недостаточности, подагре, пациентам пожилого возраста.

Применение данной комбинации противопоказано при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При тяжелых нарушениях функции печени или печеночной энцефалопатии терапия препаратом противопоказана.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени.

Противопоказано применение данной комбинации при тяжелой почечной недостаточности (КК <30 мл/мин).

С осторожностью следует назначать препарат при стенозе почечной артерии (в т.ч. двустороннем), пациентам с единственной функционирующей почкой, при почечной недостаточности.

При нарушении функции печени тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. В связи с наличием в составе индапамида при развитии этого явления применение препарата следует немедленно прекратить.

Описаны случаи реакций фоточувствительности при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Если реакция фоточувствительности возникла во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые части тела от воздействия солнца или искусственных УФ-лучей.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени.

Истощение запасов калия с развитием гипокалиемии представляет собой основной риск, связанный с приемом тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии (<3.4 ммоль/л) у пациентов с высоким риском (пожилого возраста, ослабленных и/или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью). У таких пациентов гипокалиемия усиливает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск развития аритмии.

Лица с удлиненным интервалом QT также относятся к группе риска, независимо от происхождения этого нарушения - врожденного или ятрогенного. Гипокалиемия, а также брадикардия, являются факторами, способствующими возникновению тяжелой аритмии, в частности, потенциально фатальной тахикардии типа "пируэт".

Во всех указанных выше ситуациях необходимо чаще измерять концентрацию калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия в плазме крови следует провести в течение первой недели от начала лечения.

При появлении гипокалиемии следует назначить соответствующее лечение.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное и временное повышение уровня кальция в плазме крови. Истинная гиперкальциемия может быть связана с ранее не диагностированным гиперпаратиреозом. До исследования функции паращитовидной железы лечение следует прекратить.

В связи с наличием индапамида необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

У пациентов с сердечной недостаточностью лечение следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) частота развития отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и смертельного исхода.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только при нормальной или незначительно нарушенной функции почек (концентрация креатинина в плазме крови ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых пациентов). У пациентов пожилого возраста содержание креатинина в плазме следует рассчитывать в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение СКФ, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей воды и ионов натрия на фоне приема диуретических препаратов. Это может привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет клинического значения при нормальной функции почек, однако может усилить уже существующую почечную недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа. При нарушении функции почек дозу препарата следует подбирать с учетом содержания отдельных компонентов.

В связи с наличием индапамида у пациентов с гиперурикемией может увеличиться риск развития приступов подагры.

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Применение амлодипина необходимо начинать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Амлодипин оказывает незначительное либо умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если у пациентов, получающих амлодипин, наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, способность к реагированию может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при добавлении другого антигипертензивного препарата. В результате может нарушаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Амлодипин

В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, антибиотики из группы макролидов, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления данных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует с осторожностью применять совместно с индукторами CYP3A4.

Амлодипин оказывает дополнительное гипотензивное действие при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими антигипертензивным действием.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к 77%-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Индапамид

При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови с признаками передозировки, как при бессолевой диете (пониженная экскреция лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, требуется тщательный мониторинг лития в плазме и коррекция дозы.

Перед назначением препаратов, вызывающих тахикардию типа "пируэт", на фоне приема данной кобминации следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и провести коррекцию при необходимости. Требуется мониторинг клинического состояния, электролитов плазмы и ЭКГ. При наличии гипокалиемии следует применять препараты, не вызывающие тахикардию типа "пируэт".

При одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салициловую кислоту в высоких дозах (≥3 г/сут), возможное снижение антигипертензивного эффекта индапамида. Риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с дегидратацией (сниженной клубочковой фильтрацией). В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Риск внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в начале лечения ингибитором АПФ на фоне уже имеющегося снижения концентрации натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками могло вызвать уменьшение уровня натрия, необходимо: за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков (в дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить) или назначить ингибитор АПФ в низкой начальной дозе и постепенно повышать дозу.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях следует проводить мониторинг функции почек (концентрация креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

При одновременном применении амфотерицина В (в/в), глюко- и минералокортикоидов (системное назначение), тетракозактида, слабительных, стимулирующие моторику кишечника повышается риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и, при необходимости, ее коррекцию. Это особенно актуально при сопутствующем лечении сердечными гликозидами. Следует использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов. Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ, а также коррекцию лечения при необходимости.

При одновременном применении баклофена возможно усиление антигипертензивного эффекта. В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.

Одновременное применение аллопуринола с индапамидом может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков (амилорид, спиронолактон, триамтерен) может возникать гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Следует наблюдать за концентрацией калия в плазме крови и показателями ЭКГ, и, если необходимо, пересматривать лечение.

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

При дегидратации, вызванной диуретиками, имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при применении йодсодержащих контрастных веществ в высоких дозах. Перед введением йодсодержащего препарата следует компенсировать потерю жидкости.

При одновременном применении трициклических антидепрессантов, нейролептиков наблюдается повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

При одновременном применении с солями кальция вследствие снижения выведения кальция с мочой имеется риск гиперкальциемии.

При одновременном применении циклоспорина, такролимуса наблюдается риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без каких-либо изменений концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное применение) снижают антигипертензивный эффект данной комбинации (задержка воды/натрия вследствие приема кортикостероидов).