Бимокко-СЗ (Bimokko-SZ) инструкция по применению

Комбинированный лекарственный препарат, входящие в его состав биматопрост и тимолол снижают внутриглазное давление (ВГД) за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Биматопрост относится к синтетическим простамидам, по химической структуре сходен с простагландином F2α (PGF2α). Биматопрост не оказывает влияния ни на один из известных типов рецепторов простагландина. Гипотензивное действие биматопроста осуществляется за счет усиления оттока внутриглазной жидкости через трабекулу и по увеосклеральному пути глаза.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает ВГД за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза цАМФ и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренорецепторов.

Фиксированная комбинация биматопрост/тимолол

Системная абсорбция препарата минимальна, не отличается как при комбинированном лечении, так и при инстилляции каждого из компонентов препарата в отдельности.

В двух исследованиях продолжительностью 12 месяцев не отмечено системной кумуляции ни одного из действующих веществ.

Биматопрост

Всасывание

В исследованиях in vitro показано, что биматопрост всасывается через роговицу глаза и склеру. При инстилляции 0.3% раствора биматопроста по 1 капле в оба глаза 1 раз/сут в течение 2 недель С_max биматопроста в плазме крови достигается в течение 10 минут после применения, и в течение 1.5 ч его концентрация в плазме крови снижается до нижнего предела определения (0.025 нг/мл). Средние значения С_max и AUC_0-24 биматопроста были близки на 7 и 14 день применения, и составляли 0.08 нг/мл и 0.09 нг×ч/мл соответственно, указывая на то, что C_ss биматопроста достигается в течение первой недели применения.

Распределение

Биматопрост умеренно распределяется в тканях, системный V_d при достижении C_ss препарата составляет 0.67 л/кг. Биматопрост находится преимущественно в плазме крови. Связывание биматопроста с белками плазмы крови составляет приблизительно 88%.

Метаболизм

Биматопрост подвергается окислению, N-деэтилированию и глюкуронированию с образованием различных метаболитов.

Выведение

Биматопрост выводится преимущественно почками. Около 67% препарата, введенного в/в здоровым добровольцам, выводилось с мочой, а 25% – через ЖКТ. Т_1/2 биматопроста, определенный после его в/в введения, составил приблизительно 45 минут, а общий клиренс - 1.5 л/ч/кг.

Фармакокинетика у лиц пожилого возраста

При применении биматопроста 2 раза/сут среднее значение AUC_0-24 у пожилых пациентов составляет 0.0634 нг×ч/мл, что существенно превышает значение данного показателя у здоровых молодых лиц - 0.0218 нг×ч/мл.

Тем не менее, клинической значимости данное отличие не имеет, поскольку системная экспозиция биматопроста при его местном применении у пожилых пациентов и здоровых молодых лиц остается очень низкой. Кумуляции биматопроста в системной циркуляции не наблюдается, профиль безопасности не отличается у пожилых пациентов и лиц молодого возраста.

Тимолол

Всасывание и распределение

У пациентов, которым проводилось хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0.5% раствора, C_max тимолола во внутриглазной жидкости через 1 ч составила 898 нг/мл. Некоторое количество препарата попадает в системный кровоток. Тимолол в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Тимолол, попавший в системный кровоток, подвергается метаболизму в печени.

Выведение

Т_1/2 тимолола составляет около 4-6 ч. Часть тимолола, подвергшегося метаболизму в печени, выводится через ЖКТ, а другая его часть и метаболиты выводятся почками.

• для снижения внутриглазного давления (ВГД) у взрослых старше 18 лет с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией при недостаточной эффективности местного применения препаратов группы бета-адреноблокаторов или аналогов простагландина.

Местно. По 1 капле 1 раз/сут утром или вечером. Препарат следует применять ежедневно в одно и то же время.

В имеющихся литературных данных для фиксированной комбинации биматопрост/тимолол предполагается, что применение вечерней дозы может быть более эффективно для снижения ВГД, чем применение утренней дозы. Тем не менее, следует учитывать возможность следования выбранному режиму.

Если введение препарата пропущено однократно, препарат вводится на следующий день. Не рекомендуется превышать дозу – 1 введение 1 раз/сут.

Продолжительность лечения определяется врачом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Для местного применения в виде инстилляций в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (пораженных глаз).

При применении нескольких препаратов для местной терапии в офтальмологии необходимо соблюдать интервал между инстилляциями не менее 5 минут.

При нажатии на область носослезного канала или при закрытии век на 2 минуты системная абсорбция уменьшается, что может привести к уменьшению побочных эффектов и увеличению местного воздействия.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований фиксированной комбинации биматопрост/тимолол с консервантом, ограничивались ранее отмеченными при отдельном применении активных веществ биматопроста и тимолола. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований фиксированной комбинации биматопрост/тимолол без консерванта, ограничивались ранее отмеченными при применении препарата с консервантом или отдельном применении активных веществ биматопроста и тимолола.

Большая часть нежелательных реакций, наблюдавшихся при проведении клинических исследований, представляла собой реакции со стороны органа зрения легкой степени тяжести и ни одна из них не являлась серьезной. По данным 12-месячного клинического исследования, при применении препарата с консервантом, наиболее частой нежелательной реакцией являлась гиперемия конъюнктивы (в большинстве случаев легкой степени и не воспалительной природы), которая наблюдалась приблизительно у 26% пациентов, а также являлась причиной прекращения лечения у 1.5% пациентов.

При применении препарата без консерванта гиперемия встречалась у 21% пациентов, у 1.4% пациентов являлась причиной прекращения лечения.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции представлены ниже в соответствии с вовлеченностью органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1 000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Следующие нежелательные реакции наблюдались в ходе клинического исследования или по результатам пострегистрационного опыта применения препарата с консервантом и без консерванта:

¹ Нежелательные реакции фиксированной комбинации биматопрост/тимолол, отмечавшиеся только для препарата без консерванта.

² Нежелательные реакции фиксированной комбинации биматопрост/тимолол, отмечавшиеся только для препарата с консервантом.

Как и другие местно применяемые офтальмологические препараты, препарат Бимокко-СЗ всасывается в системный кровоток. Всасывание тимолола может вызывать нежелательные эффекты, похожие на эффекты для системных бета-адреноблокирующих агентов. Количество системных нежелательных реакций после местного применения ниже, чем после системного применения.

Другие нежелательные реакции, которые наблюдались при применении каждого из компонентов препарата (биматопроста или тимолола) и потенциально возможные в период лечения препаратом Бимокко-СЗ:

^{1 Нежелательные реакции, отмеченные при терапии тимололом.}

^{2 Нежелательные реакции, отмеченные при терапии биматопростом.}

Нежелательные реакции на фосфатсодержащие глазные капли

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы при совместном применении с фосфатсодержащими глазными каплями у некоторых пациентов со значительными повреждениями роговицы.

• повышенная чувствительность к биматопросту, тимололу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесенные эпизоды в анамнезе, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада II и III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, клинически выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок;
• возраст до 18 лет.

Беременность

Адекватные данные по использованию фиксированной комбинации биматопрост/тимолол у беременных женщин отсутствуют. Препарат Бимокко-СЗ при беременности следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Биматопрост

Адекватных и строго контролируемых исследований фиксированной комбинации биматопрост/тимолол у беременных женщин не проводилось. В исследованиях на животных получены данные по репродуктивной токсичности при высоких дозах биматопроста.

Тимолол

Эпидемиологические исследования не выявили врожденных пороков развития плода, но установили риск задержки внутриутробного развития плода при приеме внутрь препаратов группы бета-адреноблокаторов. В тех случаях, когда пациентки принимали бета-адреноблокатор до момента родоразрешения, у новорожденных отмечались характерные для этой группы препаратов клинические симптомы (например, брадикардия, гипотензия, респираторный дистресс-синдром и гипогликемия). В случае применения препарата Бимокко-СЗ вплоть до родов, необходимо наблюдение за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность тимолола при использовании доз, значительно превышающих назначаемые в клинической практике.

Период грудного вскармливания

Биматопрост

Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко у человека, но установлено, что он содержится в молоке лактирующих крыс. Препарат Бимокко-СЗ не следует применять у женщин в период грудного вскармливания.

Тимолол

Бета-блокаторы проникают в грудное молоко. Однако, при применении тимолола в виде глазных капель в терапевтических дозах маловероятно развитие клинических симптомов у детей, ввиду отсутствия достаточного количества препарата в грудном молоке.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями функции почек (препарат недостаточно изучен у данной категории пациентов). Коррекция дозы не требуется.

Так же, как и другие офтальмологические лекарственные препараты, препарат Бимокко-СЗ может проникать в системный кровоток. Из-за присутствия тимолола, β-адренергического компонента, могут наблюдаться различные типы нежелательных реакций (со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем), как при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота возникновения нежелательных реакций при местном назначении препарата ниже, чем при системном применении.

Сердечно-сосудистая система

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и при гипотензивной терапии бета-адреноблокаторами должны быть критически оценены и следует рассмотреть применение других препаратов. Необходим контроль состояния пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями для наблюдения за признаками ухудшения этих болезней и нежелательных реакций.

У пациентов с AV-блокадой I степени из-за негативного воздействия на время внутрисердечной проводимости препарат следует применять с осторожностью.

Пациентам с тяжелыми периферическими расстройствами кровообращения (например, тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно) препарат следует применять с осторожностью.

Респираторная система

Сообщалось о реакциях со стороны органов дыхания, включая смертельные исходы вследствие бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой, после применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов. Препарат Бимокко-СЗ следует с осторожностью использовать у пациентов с ХОБЛ легкой/средней тяжести и применять его только тогда, когда возможная польза превосходит возможный риск.

Эндокринная система

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом (нестабильного течения) и нарушением толерантности к глюкозе, поскольку входящий в состав препарата Бимокко-СЗ бета-адреноблокатор тимолол может маскировать признаки гипогликемии.

Другие бета-адреноблокаторы

Тимолол может оказать влияние на ВГД или усилить действие системных бета-адреноблокаторов у пациентов, уже получающих системный бета-адреноблокатор. Рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами. Также применение двух местных бета-адреноблокаторов не рекомендуется.

Анафилактические реакции

У пациентов с атопическими проявлениями в анамнезе и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены дозы эпинефрина (адреналина), которые обычно используются для купирования анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторов могут быть неэффективны.

Отслойка хориодеи

Имеются сообщения о случаях отслойки хориодеи при применении препаратов, уменьшающих выработку внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после операций по улучшению оттока внутриглазной жидкости.

Хирургическая анестезия

Офтальмологические препараты с бета-адреноблокирующим действием могут подавлять системные эффекты бета-агонистов, например, адреналина. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении пациентом тимолола.

Функция печени

У пациентов с заболеванием печени легкого течения или исходно повышенной активностью ферментов печени - АЛТ, АСТ и/или общего билирубина, биматопрост не оказывал влияния на функцию печени в течение периода изучения продолжительностью более 24 месяцев. Данные о нежелательных реакциях вследствие влияния тимолола на функцию печени отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями функции печени и почек (препарат недостаточно изучен у данной категории пациентов).

Орган зрения

Препарат Бимокко-СЗ следует использовать с осторожностью:

• у пациентов с острым внутриглазным воспалением (например, увеитом), поскольку воспаление может усиливаться;
• у пациентов с заболеваниями роговицы, поскольку может индуцировать синдром "сухого" глаза;
• у пациентов с воспалительными изменениями глаз, неоваскулярной, воспалительной, закрытоугольной глаукомой, врожденной глаукомой или узкоугольной глаукомой (нет данных по изучению эффективности и безопасности);
• у пациентов с факторами риска возникновения отека макулы (например, при афакии, псевдофакии, разрыве задней капсулы хрусталика, а также при интраокулярной хирургии, при окклюзии вен сетчатки, при воспалительных заболеваниях глаз и при диабетической ретинопатии).

При применении фиксированной комбинации биматопрост/тимолол отмечалось возникновение макулярного отека, в т.ч. кистозного макулярного отека. Следует с осторожностью применять препарат Бимокко-СЗ у пациентов с афакией, псевдофакией, повреждением задней капсулы хрусталика, а также у пациентов с высоким риском развития макулярного отека (например, в послеоперационном периоде глазных хирургических вмешательств, при окклюзии вены сетчатки, воспалительных заболеваниях глаз и диабетической ретинопатии).

Кожа

Возможен рост волос на тех участках кожи, на которые случайно наносился препарат. Важно применять препарат Бимокко-СЗ строго в соответствии со способом применения и не допускать попадания препарата Бимокко-СЗ на кожу.

До начала лечения пациентов необходимо информировать о возможном росте ресниц, усилении пигментации кожи век и пигментации радужной оболочки глаз, поскольку эти побочные эффекты установлены в ходе исследований биматопроста и фиксированной комбинации биматопрост/тимолол. Некоторые изменения могут оказаться постоянными и могут сопровождаться возникновением различий между глазами, если инстилляции препарата проводили только в один глаз. После отмены препарата пигментация радужной оболочки может остаться постоянной. Через 12 месяцев лечения фиксированной комбинацией биматопрост/тимолол пигментация радужной оболочки отмечена у 0.2% пациентов. А через 12 месяцев лечения только биматопростом в виде глазных капель - у 1.5%, дальнейшего увеличения частоты данного эффекта не наблюдалось в течение терапии продолжительностью 3 года. Усиление пигментации радужной оболочки глаза обусловлено усилением выработки меланина меланоцитами, а не просто увеличением количества меланоцитов. Длительность развития эффекта усиления пигментации радужной оболочки неизвестна. Изменение цвета радужной оболочки глаза, наблюдаемое при применении биматопроста, может быть невыраженным в период от нескольких месяцев до нескольких лет. Применение препарата не оказывает влияния на невусы или отложения пигмента на радужной оболочке глаза. Сообщалось, что пигментация периорбитальной области у некоторых пациентов носит обратимый характер.

Вспомогательные вещества

Вспомогательное вещество бензалкония хлорид, входящее в состав препарата Бимокко-СЗ, может вызвать раздражение слизистой оболочки глаз и изменение цвета мягких контактных линз. Контактные линзы необходимо снять до введения препарата, надеть их можно через 15 минут после инстилляции. Бензалкония хлорид может вызывать точечную/язвенную токсическую кератопатию. В связи с этим необходимо наблюдение за состоянием пациента при частом или продолжительном лечении препаратом Бимокко-СЗ у лиц с синдромом "сухого" глаза и при изменениях роговицы.

После вскрытия флакона нельзя исключить возможность микробной контаминации его содержимого, что может привести к воспалительным поражениям глаз. Срок годности препарата после первого вскрытия флакона составляет 60 суток. После истечения указанного времени флакон следует выбросить, даже если раствор полностью не использован.

Рекомендуется записывать на картонной пачке лекарственного препарата дату вскрытия флакона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Возможно преходящее ухудшение зрения после введения препарата, поэтому пациент должен подождать до полного восстановления зрения, прежде чем приступить к вождению автомобиля или управлению механизмами.

При введении препарата Бимокко-СЗ передозировка маловероятна или может быть связана с токсическим воздействием.

Симптомы

Биматопрост

При непреднамеренном приеме фиксированной комбинации биматопрост/тимолол с консервантом внутрь может быть полезна следующая информация: не отмечено симптомов токсического воздействия биматопроста в дозах до 100 мг/кг/сут в ходе 2-недельного перорального введения в эксперименте на крысах и мышах. Применяемая в исследовании доза, выраженная в мг/м², превышает в 70 раз возможную дозу биматопроста при случайном приеме внутрь содержимого целого флакона (3 мл) фиксированной комбинации биматопрост/тимолол с консервантом, ребенком с массой тела 10 кг.

При непреднамеренном приеме фиксированной комбинации биматопрост/тимолол без консерванта внутрь может быть полезна следующая информация: не отмечено симптомов токсического воздействия биматопроста в дозах до 100 мг/кг/сут в ходе 2-недельного перорального введения в эксперименте на крысах и мышах; это эквивалентно человеческим дозам 8.1 и 16.2 мг/кг, соответственно. Данные дозы, по крайней мере, в 7.5 раз превышают возможную дозу биматопроста при случайном приеме внутрь содержимого картонной пачки фиксированной комбинации биматопрост/тимолол без консерванта (36 мл) ребенком с массой тела 10 кг [(36 мл*0.3 мг/мл биматопроста)/10 кг; 1.08 мг/кг].

Тимолол

При передозировке тимолола могут наблюдаться следующие симптомы: брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, головная боль, головокружение, одышка, остановка сердца. В исследованиях показано, что тимолол полностью не выводится при гемодиализе.

Лечение

В случае передозировки требуется проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия фиксированной комбинации биматопрост/тимолол не проводилось.

Возможно потенцирование эффектов совместного применения офтальмологических растворов бета-блокаторов и принимаемых внутрь блокаторов медленных кальциевых каналов, гуанетидина, бета-адреноблокаторов, парасимпатомиметиков, антиаритмических препаратов (включая амиодарон) и сердечных гликозидов, что проявлялось снижением АД и/или выраженной брадикардией.

Сообщалось о потенцировании системных эффектов бета-блокаторов (например, снижение ЧСС, депрессия) при совместном применении тимолола с ингибиторами CYP2D6 (хинидином, флуоксетином, пароксетином).

Периодически сообщалось о случаях мидриаза при одновременном применении офтальмологических бета-блокаторов и адреналина (эпинефрина).

В исследованиях биматопроста 0.3 мг/мл у пациентов с глаукомой или глазной гипертензией было показано, что воздействие на глаз дозы биматопроста чаще 1 раза/сут может уменьшить эффект снижения ВГД.

Пациенты, применяющие препарат Бимокко-СЗ с другими аналогами простагландинов, должны находиться под наблюдением для контроля изменения ВГД.

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы при совместном применении с фосфатсодержащими глазными каплями у некоторых пациентов со значительными повреждениями роговицы.

Продукт следует хранить при температуре не выше 25°С.

Срок годности после вскрытия флакона-капельницы - 60 суток.