Бримонорд (Brimonord) инструкция по применению

Механизм действия

Комбинированное лекарственное средство, имеющее в составе 2 активных вещества: бримонидин - адреномиметик, оказывающий стимулирующее действие на α₂-адренорецепторы, и тимолол - блокатор β-адренорецепторов. Оба активных вещества снижают внутриглазное давление (ВГД) за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Бримонидин - агонист α-адренергических рецепторов, причем он обладает в 1000 раз большей селективностью в отношении α₂-адренорецепторов по сравнению с α₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает ВГД за счет снижения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренорецепторов.

Бримонидин

Всасывание

При инстилляции 0.2% раствора в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая.

Распределение

Среднее значение C_max в плазме крови бримонидина после применения фиксированной комбинации бримонидин/тимолол составляет 0.0327 нг/мл.

Связь бримонидина с белками плазмы крови - около 29%.

Метаболизм

Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и цитохром Р450 в значительной мере включены в процесс метаболизма. Следовательно, системное выведение определяется, в первую очередь, метаболизмом препарата в печени.

Выведение

T_1/2 бримонидина после местного применения, в среднем, около 3 ч. Основная часть препарата (около 74% всосавшейся в системный кровоток дозы) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененный препарат в моче не обнаруживается.

Тимолол

Всасывание

80% тимолола, применяемого в виде глазных капель, попадает в системный кровоток путем абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слезного тракта. После инстилляции глазных капель C_max в водянистой влаге глаза достигается через 1-2 ч.

Распределение

Среднее значение C_max в плазме крови тимолола после применения фиксированной комбинации бримонидин/тимолол составляет 0.406 нг/мл.

Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Тимолол частично подвергается биотрансформации в печени.

Выведение

T_1/2 тимолола в плазме крови составляет 7 ч. Выводятся тимолол и его метаболиты почками.

Взрослым в возрасте от 18 лет для снижения внутриглазного давления при:

• открытоугольной глаукоме;
• офтальмогипертензии (при недостаточной эффективности местной терапии бета-адреноблокаторами).

Взрослые

По 1 капле 2 раза/сут утром и вечером с интервалом 12 ч.

Доза не должна превышать 1 каплю в конъюнктивальный мешок 2 раза/сут.

При пропуске дозы лечение необходимо продолжить со следующей дозы по расписанию. Продолжительность лечения определяется врачом.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Бримонорд у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Препарат Бримонорд противопоказан у детей в возрасте от 0 до 18 лет.

Способ применения

Препарат предназначен для местного применения в виде инстилляций в конъюнктивальную полость пораженного глаза (пораженных глаз).

Препарат Бримонорд можно применять с другими офтальмологическими препаратами с целью снижения ВГД. Если пациент использует более 2 препаратов, то необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями. При применении в комплексной терапии с глазными мазями глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Как и при использовании других глазных капель, для снижения возможной системной абсорбции рекомендуется кратковременное надавливание на слезный мешок в области проекции слезного мешка глаза у внутреннего угла глаза или закрытие век на 2 минуты. Это следует сделать немедленно после закапывания каждой капли.

Не следует прикасаться кончиком флакона-капельницы к какой-либо поверхности, чтобы избежать загрязнения флакона-капельницы и его содержимого. Флакон необходимо плотно закрывать после каждого применения.

По данным 12-месячных клинических исследований, наиболее частыми нежелательными реакциями были конъюнктивальная инъекция (около 15% больных) и ощущение жжения слизистой оболочки глаза (около 11% больных). В большинстве случаев выраженность указанных симптомов была слабой, отмена терапии потребовалась лишь в 3.4% и 0.5% случаях, соответственно

Табличное резюме нежелательных реакций

В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения фиксированной комбинации бримонидин/тимолол сообщалось о следующих нежелательных реакциях с учетом частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота возникновения неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Дополнительные нежелательные реакции, которые наблюдались при применении одного из действующих веществ, и потенциально могут возникать при применении препарата Бримонорд

Бримонидин

Тимолол

Так же, как и другие местно применяемые офтальмологические препараты, препарат Бримонорд всасывается в системный кровоток. Всасывание тимолола может вызывать нежелательные эффекты, аналогичные наблюдаемым при применении системно действующих бета-адреноблокаторов.

Частота возникновения нежелательных реакций после местного офтальмологического применения ниже, чем при системном применении.

При использовании офтальмологических бета-адреноблокаторов наблюдались дополнительные нежелательные реакции, которые могут также наблюдаться при использовании препарата Бримонорд, перечислены ниже:

Нежелательные реакции, отмеченные при применении глазных капель, содержащих фосфаты

Очень редко в связи с использованием глазных капель, содержащих фосфаты, у некоторых пациентов со значительными повреждениями роговицы отмечались случаи кальцификации роговицы.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к бримонидину, тимололу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и эпизоды бронхообструкции, в т.ч. в анамнезе, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ);
• синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальный блок, атриовентрикулярная блокада II и III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок;
• сопутствующая терапия ингибиторами МАО, антидепрессантами - трициклическими и тетрациклическими (в т.ч. миансерином).

Беременность

Контролируемых исследований по применению фиксированной комбинации бримонидин/тимолол у беременных женщин не проводилось.

Бримонидин

Достаточных данных о применении бримонидина у беременных женщин нет. Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности высоких доз препарата для материнского организма. Степень риска для человека не установлена.

Тимолол

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность при применении доз препарата, значительно превышающих рекомендуемые к применению в клинической практике. Однако, в эпидемиологических исследованиях не выявлено врожденных пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приеме препаратов группы бета-адреноблокаторов. Кроме того, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение АД, одышка и гипогликемия) наблюдались у новорожденных в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

В связи с этим, в случае, если препарат Бримонорд назначается при беременности вплоть до момента родов, необходим врачебный контроль за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

Препарат Бримонорд может применяться при беременности только при отсутствии альтернативных методов лечения.

Период грудного вскармливания

Бримонидин

Возможность проникновения бримонидина в грудное молоко человека не установлена. Известно, что он экскретируется в молоко у крыс.

Тимолол

Бета-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Однако, при применении тимолола в виде глазных капель в терапевтических дозах, маловероятно развитие клинических симптомов у детей, ввиду отсутствия достаточного количества препарата, проникшего в грудное молоко.

Грудное вскармливание на время лечения следует прекратить.

Нарушения кровообращения

Пациентам с серьезными периферическими расстройствами/нарушениями кровообращения (например, тяжелая форма болезни Рейно или синдрома Рейно) следует применять препарат с осторожностью.

Сахарный диабет

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью пациентам с имеющимися признаками спонтанной гипогликемии или пациентам с сахарным диабетом нестабильного течения, т.к. бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии.

Метаболический ацидоз и феохромоцитома

Препарат Бримонорд следует применять с осторожностью пациентам с метаболическим ацидозом и с феохромоцитомой (без предшествующего лечения).

Нарушения со стороны печени и почек

Применение препарата недостаточно изучено у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождается выраженным снижением АД.

Нарушения со стороны сердца

Учитывая негативное воздействие на время внутрисердечной проводимости, бета-адреноблокаторы должны применяться с осторожностью пациентами с атриовентрикулярной блокадой I степени.

Отмечались кардиологические реакции, иногда с летальным исходом, связанные с сердечной недостаточностью, после применения тимолола. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ИБС, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией, возможность терапии бета-адреноблокаторами следует оценивать критически и рассматривать возможность терапии другими действующими веществами. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны находиться под наблюдением, направленным на выявление признаков ухудшения этих заболеваний, а также нежелательных реакций.

Как и в случае бета-адреноблокаторов системного действия, если пациентам с ИБС требуется прекращение терапии, препарат следует отменять постепенно, во избежание нарушений ритма, инфаркта миокарда или внезапной смерти.

Нарушения со стороны дыхательной системы

У пациентов с ХОБЛ легкой/средней степени тяжести препарат должен применяться с осторожностью.

После применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов отмечались реакции со стороны дыхательной системы, включая смерть в результате бронхоспазма у пациентов с астмой.

Другие бета-адреноблокирующие средства

Влияние на ВГД является известным эффектом системной бета-блокады, и оно может усиливаться в случае, когда тимолол применяется у пациентов, уже получающих бета-адреноблокатор системного действия. Ответ на лечение у таких пациентов подлежит тщательному мониторингу. Использование двух местно действующих бета-адреноблокаторов не рекомендуется.

Анафилактические реакции

На фоне применения бета-адреноблокаторов пациенты с наличием в анамнезе атопической реакции или тяжелой анафилактической реакции на широкий спектр аллергенов могут характеризоваться склонностью к более выраженной реакции на повторную провокацию такими аллергенами, и не отвечать на обычную дозу адреналина, используемую для лечения анафилактических реакций.

Заболевания роговицы и отслойка сосудистой оболочки глаза

Пациентам с заболеваниями роговицы препарат следует применять с осторожностью, т.к. офтальмологические бета-адреноблокаторы могут вызывать синдром сухого глаза.

В случае применения препаратов, снижающих выработку внутриглазной жидкости (например, тимолол, ацетазоламид), после операций по улучшению оттока внутриглазной жидкости отмечалась отслойка сосудистой оболочки глаза.

Хирургическая анестезия

Бета-адреноблокирующие офтальмологические препараты могут блокировать системные бета-агонистические эффекты, например, адреналина. Анестезиолог должен быть осведомлен о том, что данный пациент получает тимолол.

Исследования фармакокинетики фиксированной комбинации бримонидин/тимолол у пациентов с закрытоугольной глаукомой не проводились.

Недопустимо прикасаться наконечником флакона-капельницы ни к каким поверхностям во избежание инфицирования глаза и содержимого флакона-капельницы.

Как и все офтальмологические препараты, применяемые местно, препарат Бримонорд может абсорбироваться системно. Всасывание тимолола может вызвать нежелательные эффекты, аналогичные наблюдаемым при применении системно действующих бета-адреноблокаторов.

При появлении аллергических реакций лечение препаратом Бримонорд должно быть прекращено.

Срок годности препарата после первого вскрытия флакона-капельницы составляет 28 дней. После истечения указанного времени флакон-капельницу рекомендуется выбрасывать, даже если в ней еще содержится остаточное количество препарата. Это необходимо, чтобы избежать опасности инфицирования. На картонной упаковке больным рекомендуется записывать дату вскрытия флакона.

Вспомогательные вещества

Препарат Бримонорд содержит консервант бензалкония хлорид, который может раздражать глаза. У пациентов с заболеванием роговицы и синдромом "сухого" глаза при применении препарата, содержащего бензалкония хлорид в качестве консерванта, возможно развитие язвенной токсической кератопатии или точечной кератопатии. При длительной терапии препаратом Бримонорд у таких пациентов необходимо контролировать состояние роговицы.

Следует избегать прямого контакта препарата с мягкими контактными линзами. Пациентам, использующим контактные линзы, перед применением препарата следует снять линзы и не ранее, чем через 15 минут надеть их обратно. Препарат Бримонорд может изменять цвет мягких контактных линз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Бримонорд оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. На фоне лечения препаратом Бримонорд возможно преходящее нарушение зрения (нечеткость), развитие эпизодов слабости и сонливости, что может оказать неблагоприятное влияние, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от выполнения опасных видов деятельности.

В редких сообщениях о передозировке фиксированной комбинации бримонидин/тимолол у взрослых какие-либо нежелательные исходы отсутствуют. Лечение передозировки включает поддерживающую и симптоматическую терапию, следует поддерживать проходимость дыхательных путей пациента.

Бримонидин

Передозировка при местном применении

Полученные сообщения о нежелательных явлениях в основном соответствовали явлениям, описанным в качестве нежелательных реакций.

Передозировка при случайном приеме внутрь

Имеется крайне ограниченная информация, касающаяся случайного приема внутрь бримонидина у взрослых. Единственным нежелательным явлением, отмеченным до настоящего времени, является артериальная гипотензия. Отмечалось, что за эпизодом артериальной гипотензии следовала артериальная гипертензия "рикошета". При передозировке, вызванной препаратами группы альфа₂-адреномиметиков, сообщалось о следующих симптомах: снижение АД, астения, рвота, сонливость, седативный эффект, брадикардия, аритмии, миоз, апноэ, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.

Тимолол

Симптомы общей передозировки тимолола: брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца. В исследовании показано, что тимолол не выводится при гемодиализе полностью.

Дети

При случайном приеме внутрь бримонидина пациентами детского возраста, эти лица испытывали следующие симптомы: угнетение ЦНС, кратковременную спутанность сознания, кому или угнетение сознания, сон, сонливость, мышечную гипотонию, брадикардию, гипотермию, бледность кожных покровов, угнетение дыхания и апноэ, что повлекло за собой необходимость срочной госпитализации в отделение неотложной терапии, в отдельных случаях - проводилась интубация трахеи. Сообщалось о полном восстановлении функций во всех заявленных случаях в период от 6 до 24 ч.

Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия фиксированной комбинации бримонидин/тимолол не проводилось. Тем не менее, следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих ЦНС (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты или общие анестетики) при одновременном применении с препаратом Бримонорд.

Существует возможность аддитивного эффекта, приводящего к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, в случае одновременного применения офтальмологических растворов бета-адреноблокаторов с перорально принимаемыми блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки, парасимпатомиметиками или гуанетидином. Кроме того, после применения бримонидина отмечались очень редкие (<1 на 10000) случаи артериальной гипотензии. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при использовании препарата Бримонорд в сочетании с антигипертензивными препаратами системного действия.

Эпизодически отмечался мидриаз, возникавший при одновременном использовании офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрина). Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических средств. Бета-адреноблокаторы способны маскировать признаки и симптомы гипогликемии.

Возможно потенцирование гипотензивной реакции на резкую отмену клонидина на фоне приема бета-адреноблокаторов.

Отмечалось потенцирование системной бета-блокады (например, в виде снижения ЧСС, депрессии) при комбинированном применении ингибиторов CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Одновременное применение бета-адреноблокатора и анестезиологических препаратов может ослаблять компенсаторную тахикардию и усиливать риск артериальной гипотензии, поэтому анестезиолог должен быть осведомлен о том, что пациент применяет препарат Бримонорд.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Бримонорд с контрастными средствами на основе йода или с внутривенно вводимым лидокаином.

Циметидин, гидралазин и алкоголь могут повышать концентрацию тимолола в плазме.

Какие-либо данные об уровне циркулирующих катехоламинов после применения препарата Бримонорд отсутствуют. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, принимающих лекарственные препараты, способные влиять на метаболизм и захват циркулирующих аминов, например, хлорпромазин, метилфенидат, резерпин.

Какие-либо данные об уровне циркулирующих катехоламинов после применения фиксированной комбинации бримонидин/тимолол отсутствуют.

Рекомендуется соблюдать осторожность в начале применения (или при изменении дозы) сопутствующих средств системного действия (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с α-адренергическими агонистами или влиять на их активность, т.е. при применении агонистов или антагонистов адренергических рецепторов, (например, изопреналина, празозина) или изменять их терапевтический потенциал. Хотя с фиксированной комбинацией бримонидин/тимолол специальные исследования лекарственных взаимодействий не проводились, следует учитывать теоретическую возможность аддитивного эффекта снижения ВГД при одновременном применении простамидов, простагландинов, ингибиторов карбоангидразы и пилокарпина.

Бримонидин противопоказан пациентам, получающим лечение ингибиторами МАО, а также пациентам, получающим лечение антидепрессантами, которые влияют на норадренергическую передачу (например, трициклические антидепрессанты и миансерин). Пациентам, которые получали терапию ингибиторами МАО, следует выждать 14 дней после прекращения лечения, прежде чем приступать к лечению препаратом Бримонорд.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке (флакон в пачке) для защиты от света при температуре не выше 25°С.

Срок годности после вскрытия флакона-капельницы - 28 суток.