Дорзокко-СЗ (Dorzokko-SZ) инструкция по применению

Механизм действия

Лекарственный препарат Дорзокко-СЗ содержит 2 действующих вещества: дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат. Каждый из этих двух компонентов снижает повышенное ВГД за счет снижения секреции водянистой влаги, но посредством разных механизмов действия.

Дорзоламида гидрохлорид является сильным селективным ингибитором карбоангидразы-II (СА-II) человека. Ингибирование карбоангидразы в цилиарных отростках глаза приводит к снижению секреции водянистой влаги, предположительно за счет уменьшения образования бикарбонатных ионов, что в свою очередь приводит к замедлению транспорта натрия и жидкости.

Тимолола малеат является неселективным бета-адреноблокатором. Точный механизм действия тимолола малеата по снижению ВГД в настоящее время четко не установлен, хотя исследования с флуоресцеином и тонографические исследования показывают, что действие преимущественно может иметь отношение к снижению секреции водянистой влаги. Однако, в некоторых исследованиях наблюдалось небольшое увеличение активации оттока водянистой влаги.

Комбинированный эффект этих двух активных веществ приводит к дополнительному снижению ВГД по сравнению с эффектом каждого вещества, применяемого отдельно.

После местного применения комбинированного препарата повышенное ВГД снижается независимо от того, связано оно с глаукомой или нет. Повышенное ВГД является основным фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и глаукоматозного сужения полей зрения. Препарат снижает ВГД без общих для миотических препаратов побочных действий, таких как никталопия, спазм аккомодации и сужение зрачков.

Фармакодинамические эффекты

Клинические эффекты

Клинические исследования продолжительностью до 15 месяцев проводились для сравнения влияния комбинированного препарата дорзоламида гидрохлорида и тимолола малеата на снижение ВГД при применении два раза в день (утром и перед сном) с одновременным и раздельным применением 0.5% тимолола и 2.0% дорзоламида у пациентов с глаукомой или офтальмогипертензией, для которых подходила комбинированная терапия. Исследование включало как ранее не леченных пациентов, так и пациентов, у которых монотерапия тимололом была не эффективна. Большинство пациентов до включения в исследование лечились местными бета-адреноблокаторами. При анализе комбинированных исследований эффект на ВГД при применении комбинированного препарата 2 раза/сут был более выражен, чем гипотензивный эффект монотерапии 2% дорзоламидом 3 раза/сут или 0.5% тимололом 2 раза/сут. Снижение ВГД при применении комбинированного препарата дорзоламидом и тимололом 2 раза/сут было эквивалентно комбинированной терапии дорзоламида гидрохлоридом 2 раза/сут и тимолола малеатом 2 раза/сут. Такой же эффект был продемонстрирован при применении комбинированного препарата 2 раза/сут при измерении в различные моменты времени в течение суток, и этот эффект сохранялся при продолжительном применении.

Дети

3-месячное контролируемое исследование было проведено с основной целью документально зафиксировать безопасность 2% офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорида у детей в возрасте до 6 лет. В этом исследовании 30 пациентов в возрасте от 2 до 6 лет, у которых не удалось достичь снижения ВГД с помощью монотерапии дорзоламидом или тимололом, получали комбинированный препарат на этапе открытого исследования. Эффективность у этих пациентов не была установлена. В этой небольшой группе пациентов комбинированный препарат при режиме дозирования 2 раза/сут обычно хорошо переносился, 19 пациентов завершили лечение, 11 пациентов прекратили его вследствие хирургического вмешательства, смены терапии или по другим причинам.

Дорзоламида гидрохлорид

В отличие от пероральных ингибиторов карбоангидразы при местном применении дорзоламида гидрохлорид оказывает действие непосредственно в глазу в существенно более низких дозах, что приводит к меньшему системному воздействию. В клинических исследованиях он уменьшал ВГД без нарушений кислотно-щелочного баланса или изменений показателей электролитов, которые характерны для пероральных ингибиторов карбоангидразы.

При местном применении дорзоламида гидрохлорид попадает в системный кровоток. Для оценки потенциала системного ингибирования карбоангидразы после местного введения измеряли концентрации дорзоламида и его метаболита в эритроцитах (RBC) и в плазме, а также ингибирование карбоангидразы в эритроцитах. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой-II (СА-II), в то время как в плазме сохраняются чрезвычайно низкие концентрации свободного дорзоламида. Дорзоламид образует метаболит N-дезэтил, который ингибирует СА-II в меньшей степени, чем исходное активное вещество, но также ингибирует менее активный изофермент СА-I. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где он связывается преимущественно с СА-I. Дорзоламид умеренно связывается с белками плазмы (приблизительно 33%) и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде; метаболит также выводится с мочой. После прекращения применения препарата происходит нелинейное вымывание дорзоламида, что сначала приводит к быстрому снижению концентрации дорзоламида, после чего наступает медленная фаза выведения с T_1/2 около 4 месяцев.

Когда дорзоламид вводили перорально для имитации максимального системного воздействия после длительного местного введения, устойчивое состояние достигалось в течение 13 недель. В устойчивом состоянии в плазме практически отсутствовал свободный дорзоламид или его метаболит; ингибирование СА в эритроцитах было менее существенным, чем ожидалось для необходимого фармакологического воздействия на функцию почек или дыхание. Аналогичные фармакокинетические результаты наблюдались после продолжительного местного применения дорзоламида гидрохлорида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (установленный КК 30-60 мл/мин) были отмечены более высокие концентрации метаболитов в эритроцитах, но никаких значимых различий в ингибировании карбоангидразы и никаких клинически значимых системных побочных эффектов не было связано с этим напрямую.

Тимолола малеат

Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении глазных капель тимолола малеата 0.5% 2 раза/сут. Средняя C_max в плазме после утреннего применения составляла 0.46 нг/мл, а после применения днем она составляла 0.35 нг/мл.

У взрослых в возрасте старше 18 лет:

• для лечения повышенного внутриглазного давления (ВГД) при открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативной глаукоме при недостаточной эффективности монотерапии или офтальмогипертензии при недостаточном ответе на лечение бета-адреноблокаторами.

Местно, в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (пораженных глаз). По 1 капле 2 раза/сут.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени и почек: коррекция дозы не требуется.

Дети

Препарат Дорзокко-СЗ противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Способ применения

1. Вымыть руки.
2. Открыть флакон. Соблюдать осторожность, чтобы кончик дозатора не касался глаз, кожи вокруг глаз или пальцев.
3. Наклонить голову назад, перевернуть флакон над глазом.
4. Оттянуть нижнее веко вниз и посмотреть наверх. Держа и аккуратно сжимая флакон на его сплющенных сторонах, закапать одну каплю в пространство между нижним веком и глазом.
5. Надавить пальцем на внутренний угол глаза, прижимая его к носу или закрыть глаза на 2 минуты. Это способствует удержанию препарата от попадания на другие части тела.
6. Повторить шаги 3-5 со вторым глазом, если это назначено врачом.
7. Надеть крышку и плотно закрыть флакон.

При применении с другим местным офтальмологическим препаратом, Дорзокко-СЗ и другой препарат следует вводить с интервалом не менее 10 минут. Пациентов следует предупредить о необходимости вымыть руки перед применением и не допускать контакта флакона с глазом или окружающими тканями, поскольку это может привести к травме глаза.

Пациентов также следует предупредить, что при неправильном применении офтальмологические растворы могут подвергаться загрязнению обычными бактериями, которые могут вызывать инфекционные заболевания глаз. Применение контаминированных глазных капель может привести к серьезному повреждению глаз и последующей потере зрения.

Для уменьшения системной абсорбции с последующим уменьшением системного побочного действия и увеличения местной эффективности препарата после закапывания рекомендуется зажать носослезный канал или закрыть веки на 2 минуты.

Препарат в целом хорошо переносится. В клинических исследованиях по применению комбинированных глазных капель, содержащих дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат, наблюдаемые побочные реакции соответствовали ранее сообщаемым для дорзоламида гидрохлорид и/или тимолола малеата.

В клинических исследованиях 1035 пациентов получали комбинированный препарат, содержащий дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат. Приблизительно 2.4% пациентов прекратили лечение вследствие местных побочных реакций со стороны глаз; около 1.2% пациентов прекратили лечение вследствие местных побочных реакций, вызванных аллергией или гиперчувствительностью (например, воспаление века и конъюнктивит).

Как и другие местные офтальмологические средства, тимолол всасывается в системный кровоток. Это может вызвать нежелательные эффекты, аналогичные наблюдаемым при применении бета-адреноблокаторов для системного применения. Частота системных побочных реакций после местного применения офтальмологического препарата ниже, чем при системном применении.

Табличное резюме нежелательных реакций

О следующих нежелательных реакциях на комбинированный препарат, содержащий дорзоламид и тимолол, или на один из его компонентов сообщалось во время клинических исследований или в ходе пострегистрационного применения.

Частота возможных побочных реакций, перечисленных ниже, определяется с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Дорзоламида гидрохлорид + тимолола малеат

Дорзоламида гидрохлорид

Тимолола малеат

* Как показало пострегистрационное наблюдение, указанные выше побочные реакции наблюдались также при применении комбинированного препарата дорзоламида гидрохлорида и тимолола малеата.

** Дополнительные нежелательные реакции были отмечены в случае совместного применения с глазными каплями, содержащими бета-адреноблокаторы. Такие побочные реакции потенциально могут возникать и при применении Дорзокко-СЗ.

• повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• гиперреактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму (в т.ч. в анамнезе) или тяжелую ХОБЛ;
• синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, AV-блокада II-III степени без кардиостимулятора, выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок;
• тяжелая почечная недостаточность (КК< 30 мл/мин);
• гиперхлоремический ацидоз;
• дистрофические процессы в роговице;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Беременность

Применение препарата Дорзокко-СЗ возможно только в случае, если отсутствуют альтернативные варианты лечения.

Дорзоламид

Отсутствуют адекватные клинические данные о применении препарата при беременности. У кроликов дорзоламид вызывал тератогенный эффект при дозах, токсичных для беременных самок.

Тимолол

Адекватных данных о применении тимолола малеата у беременных женщин нет. Его не следует применять во время беременности за исключением случаев явной необходимости. Меры по снижению системной абсорбции указаны в разделе "Режим дозирования".

Эпидемиологические исследования не выявили мальформационных эффектов, но выявили риск задержки внутриутробного роста плода в случае перорального приема бета-адреноблокаторов. Кроме того, у новорожденных были обнаружены объективные и субъективные симптомы блокады β-адренорецепторов (например, брадикардия, гипотензия, респираторный дистресс и гипогликемия) в случае, когда бета-адреноблокаторы применялись до родов. Если этот препарат применялся до родов, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных в первые дни жизни.

Период грудного вскармливания

Дорзоламид

Неизвестно, экскретируется ли дорзоламид в материнское молоко. У крыс, получавших препарат, содержащий дорзоламида гидрохлорид, в период лактации, наблюдалось снижение веса тела у потомства.

Тимолол

Бета-адреноблокаторы экскретируются в грудное молоко. Однако, при терапевтической дозе тимолола малеата, применяемого в виде глазных капель, маловероятно, чтобы в грудном молоке появилось достаточное его количество, чтобы вызвать клинические симптомы блокады β-адренорецепторов у младенца. Меры по снижению системной абсорбции указаны в разделе "Режим дозирования".

Если требуется применение препарата Дорзокко-СЗ, грудное вскармливание следует прекратить.

Аллергия и гиперчувствительность

Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, препарат может абсорбироваться в системный кровоток. Дорзоламид содержит сульфонамидную группу, которая также встречается в сульфаниламидах. Таким образом, при местном применении могут возникать такие же типы побочных реакций, которые были обнаружены при системном введении сульфаниламидов, включая такие тяжелые реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При появлении признаков серьезных иммунологических реакций или гиперчувствительности следует прекратить применение этого препарата.

При применении глазных капель, содержащих комбинацию дорзоламида гидрохлорида и тимолола малеата, наблюдались местные побочные реакции со стороны органа зрения, подобные тем, которые наблюдались при применении глазных капель дорзоламида гидрохлорида.

Если такие реакции возникают, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

У пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, при лечении бета-адреноблокаторами возможно усиление ответа на повторный контакт с аллергенами и снижение ответа на терапию стандартными дозами адреналина, которые используются для купирования анафилактических реакций.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы

Как и другие местные офтальмологические препараты, тимолол хорошо абсорбируется в системный кровоток. Тимолол для местного применения, являющийся бета-адреноблокатором, может вызывать те же типы сердечно-сосудистых, легочных и других побочных реакций, наблюдаемых при применении бета-адреноблокаторов системного действия. Частота системных побочных реакций после офтальмологического применения бета-адреноблокаторов ниже, чем при их системном применении. Меры по снижению системной абсорбции указаны в разделе "Режим дозирования".

Кардиологические нарушения. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность и гипотония следует критически оценивать целесообразность применения бета-адреноблокаторов, в этом случае должна быть рассмотрена возможность применения другого препарата. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков ухудшения состояния и возникновения побочных реакций.

Из-за негативного влияния на время проведения возбуждения по волокнам проводящей системы сердца, пациентам с блокадой сердца I степени бета-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью.

Нарушения со стороны сосудистой системы. Пациентам с тяжелыми расстройствами периферического кровообращения (такими как тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушения со стороны дыхательной системы. Сообщалось о реакциях со стороны дыхательной системы, в т.ч. с летальным исходом в результате бронхоспазма, у пациентов с астмой после применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов.

Препарат Дорзокко-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ легкой или средней степени тяжести и только в том случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушения функции печени

Не проводилось исследований применения препарата Дорзокко-СЗ у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому препарат у таких пациентов должен применяться с осторожностью.

Дополнительные эффекты блокады β-адренорецепторов

Гипогликемия, сахарный диабет. Бета-адреноблокаторы следует принимать с осторожностью пациентам со спонтанной гипогликемией или пациентам с лабильным диабетом, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать проявления и симптомы острой гипогликемии.

Гипертиреоз. Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза. Резкая отмена лечения бета-адреноблокаторами может вызвать усиление симптоматики.

Нарушения со стороны роговицы

Глазные капли, содержащие бета-адреноблокаторы, могут вызывать сухость глаз. Пациентам с заболеваниями роговицы лечение следует проводить с осторожностью.

Прочее

Лечение пациентов с острым приступом закрытоугольной глаукомы требует дополнительных лечебных мероприятий помимо применения офтальмологических гипотензивных средств. Применение комбинированного препарата у пациентов с острым приступом закрытоугольной глаукомой не изучалось.

Сообщалось об отеке роговицы и необратимой декомпенсации роговицы при применении дорзоламида пациентами с ранее имевшимися хроническими рецидивирующими эрозиями роговицы и/или которым было проведено хирургическое вмешательство с нарушением целостности глазного яблока. Вероятность развития отека роговицы также повышается. Следует соблюдать меры предосторожности при назначении препарата этим группам пациентов.

Сообщалось об отслойке сосудистой оболочки глаза в случае применения водных растворов офтальмологических препаратов, снижающих секрецию водянистой влаги (например, тимолола, ацетазоламида) после хирургических вмешательств по восстановлению оттока внутриглазной жидкости.

Как и при применении других антиглаукомных препаратов, у некоторых пациентов отмечалось снижение восприимчивости к офтальмологической форме тимолола малеата после продолжительной терапии. Однако, в клинических исследованиях, в которых наблюдалось 164 пациента в течение по меньшей мере 3 лет, после первоначальной стабилизации существенного различия средних значений ВГД не отмечалось.

Анестезия в хирургии

Офтальмологические препараты, содержащие бета-блокаторы, могут блокировать системное действие бета-адреномиметиков, например, адреналина. Анестезиолога необходимо проинформировать о том, что пациент получает тимолол.

Терапия бета-адреноблокаторами может усугубить симптомы тяжелой миастении гравис.

Дополнительные эффекты ингибирования карбоангидразы

Мочекаменная болезнь. Лечение пероральными ингибиторами карбоангидразы связано с развитием мочекаменной болезни вследствие нарушения кислотно-щелочного баланса, особенно у пациентов с камнями почек в анамнезе. Несмотря на то, что при применении комбинированного препарата дорзоламида гидрохлорида и тимолола малеата нарушений кислотно-щелочного баланса не наблюдалось, были редкие сообщения о случаях мочекаменной болезни. Поскольку препарат Дорзокко-СЗ содержит местный ингибитор карбоангидразы, который абсорбируется в системный кровоток, у пациентов с камнями мочевыводящих путей в анамнезе может повышаться риск развития мочекаменной болезни при применении этого лекарственного препарата.

Сопутствующая терапия

Применение глазных капель, содержащих тимолола малеат, пациентами, уже получающими бета-адреноблокаторы системного действия, может усилить влияние на ВГД и/или известные побочные эффекты системной блокады β-адренорецепторов. Следует внимательно наблюдать за состоянием таких пациентов. Не рекомендуется применять 2 местных бета-адреноблокатора. Не рекомендуется одновременное применение дорзоламида гидрохлорида и пероральных ингибиторов карбоангидразы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Прекращение лечения

Как и в случае с бета-адреноблокаторами системного действия, если требуется отмена глазных капель тимолола у пациентов с ИБС, лечение нужно отменять постепенно.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит консервант бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаза. Перед применением препарата контактные линзы необходимо снять и вновь надеть их не ранее, чем через 15 минут после закапывания препарата. Бензалкония хлорид способен обесцвечивать мягкие контактные линзы.

Возможно развитие язвенной токсической кератопатии/точечной кератопатии при длительном применении препарата пациентами с сопутствующими заболеваниями роговицы или с синдромом "сухого" глаза в связи с наличием в составе препарата бензалкония хлорида. Требуется тщательный контроль за состоянием роговицы таких пациентов в ходе лечения препаратом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами не проводились. Тем не менее, возможные побочные реакции, такие как затуманивание зрения, могут повлиять на способность некоторых пациентов управлять транспортным средством и/или работать с механизмами.

Отсутствуют данные относительно передозировки у человека при случайном или преднамеренном проглатывании комбинированного препарата, содержащего дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат.

Симптомы

Описаны случаи неумышленной передозировки глазных капель тимолола малеата с развитием системных эффектов, сходных с эффектами, возникающими при передозировке бета-адреноблокаторов системного действия, таких как головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм, остановка сердца. Наиболее ожидаемыми симптомами передозировки дорзоламида гидрохлорида являются нарушение электролитного баланса, развитие ацидоза, и, возможно, нарушения со стороны ЦНС.

Доступна только ограниченная информация о передозировке у человека при случайном или преднамеренном приеме дорзоламида гидрохлорида. Сообщалось о сонливости при пероральном приеме. При местном применении сообщалось о следующих симптомах: тошнота, головокружение, головная боль, усталость, нарушения сна и дисфагия.

Лечение

Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке (в частности, калия) и уровень рН крови. Исследования показали, что тимолола малеат с трудом выводится с помощью диализа.

Специфических исследований взаимодействия комбинированного препарата, содержащего дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат, с другими препаратами не проводилось.

В клиническом исследовании комбинированный препарат применялся без каких-либо лекарственных взаимодействий одновременно со следующими препаратами системного действия: ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, диуретиками, НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту и гормоны (например, эстроген, инсулин, тироксин).

Существует возможность аддитивных эффектов, приводящих к гипотензии и/или выраженной брадикардии, при применении офтальмологических препаратов, содержащих бета-адреноблокаторы, одновременно с приемом внутрь ингибиторов кальциевых канальцев, бета-адреноблокаторов, противоаритмических препаратов (включая амиодарон), гликозидов наперстянки, парасимпатомиметиков, ксанетидина, наркотических средств и ингибиторов МАО.

Сообщалось, что при одновременном приеме ингибиторов CYP2D6 (например, хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолола малеата может наблюдаться усиление системной блокады β-адренорецепторов (например, брадикардия, депрессия).

Хотя комбинированный препарат мало влияет или совсем не влияет на размер зрачка, время от времени сообщалось о мидриазе, возникающем вследствие одновременного применения офтальмологических препаратов, содержащих бета-адреноблокаторы, и адреналина (эпинефрина).

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект антидиабетических средств.

Бета-адреноблокаторы для перорального применения могут усугубить артериальную гипертонию, которая может быть вызвана отменой клонидина.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке (флакон в пачке) при температуре не выше 30°С.

Срок годности после вскрытия флакона-капельницы – 28 суток.