Эмпаглифлозин Гликвитабс (Empagliflozin Glikvitabs)

Гипогликемическое средство для приема внутрь. Ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина к натрийзависимому переносчику глюкозы 2 типа в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы 1 типа, ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

Эмпаглифлозин (в дозе 10 мг и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции β-клеток, включая индекс НОМА-β (модель оценки гомеостаза-β) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbA_1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела.

Эмпаглифлозин способствует снижению случаев сердечно-сосудистой смерти и уменьшает риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Снижает риск возникновения нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией эмпаглифлозин существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии.

После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывается из ЖКТ, C_max эмпаглифлозина в плазме крови достигается через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижается двухфазно: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. После приема препарата в дозе 25 мг 1 раз/сут средняя величина AUC в равновесном состоянии составляла 4740 нмоль×ч/л, а C_max - 687 нмоль/л. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

В равновесном состоянии кажущийся V_d составлял приблизительно 73.8 л. Связывание с белками плазмы - 86%.

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронизация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Т_1/2 составляет приблизительно 12.4 ч. При применении эмпаглифлозина 1 раз/сут C_ss в плазме крови достигалась после пятой дозы. После приема внутрь меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник - 41%, почками - 54%). Через кишечник большая часть меченого вещества выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого вещества.

У пациентов с почечной недостаточностью C_max эмпаглифлозина в плазме возрастала примерно на 20%, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались примерно на 23%, 47% и 75% соответственно, а значения C_max примерно на 4%, 23% и 48% соответственно (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов с неадекватным гликемическим контролем в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям: в качестве монотерапии; в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин.

Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения: общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности; сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Для приема внутрь.

Разовая доза - 10-25 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит и уросепсис).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); часто - жажда, повышение концентрации липидов в плазме крови; нечасто - гиповолемия; редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - генерализованный зуд, кожная сыпь.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышенное выделение мочи; нечасто - дизурия, уменьшение СКФ, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Результаты лабораторных исследований: нечасто - повышение гематокрита.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1.73 м²; беременность, период грудного вскармливания; применение в комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности); возраст до 18 лет; возраст старше 85 лет; повышенная чувствительность к эмпаглифлозину.

С осторожностью

Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; возраст старше 75 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекции мочеполовой системы; диета с низким содержанием углеводов; диабетический кетоацидоз в анамнезе; низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в т.ч. с летальным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития диабетического кетоацидоза следует учитывать в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы крови. При подозрении на кетоацидоз применение эмпаглифлозина следует прекратить, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза, относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов (в этом случае данная комбинация может еще больше увеличить продукцию кетонов в организме), пациенты с острыми заболеваниями, пациенты с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с выраженной дегидратацией и пациенты с кетоацидозом в анамнезе.Следует соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина. У пациентов, получающих эмпаглифлозин, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема эмпаглифлозина в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек. Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ <45 мл/мин/1.73 м²) прием эмпаглифлозина противопоказан.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов чаще отмечались нежелательные реакции, вызванные гиповолемией.

С осторожностью применять в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов в возрасте старше 75 лет.

В случае если у пациента, получающего эмпаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема эмпаглифлозина.

В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.

Согласно механизму действия, у пациентов, получающих эмпаглифлозин, определяется глюкоза в моче.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении эпаглифлозина (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.