Эпклюза^® (Epclusa^®) инструкция по применению

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы NS5B вируса гепатита C (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК, и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмоль соответственно, а значения EC₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0.014-0.015 мкмоль. Медиана EC₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0.062 мкмоль для генотипа 1a; 0.102 мкмоль для генотипа 1b; 0.029 мкмоль для генотипа 2a и 0.081 мкмоль для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС₅₀ велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.021 мкмоль. Медиана EC₅₀ велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a составили от 0.002 до 0.019 мкмоль.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8.5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L311/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза^® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.

В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L311/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза^® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача.

Из трех пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 или 24 недель без РБВ, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).

Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между существующими исходными вариантами NS5А, ассоциированными с резистентностью, и исходом лечения у пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех Фазах 3 клинических исследований (АSTRАL-1, АSTRАL-2 и АSTRАL-3).

Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром/софосбувиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью; 7 пациентов были исключены из исследования, т.к. они не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО12), а также не имели вирусологическую неудачу и 5 пациентов дополнительно были исключены поскольку не удалось секвенирование гена NS5А. В объединенном анализе Фазы 3 исследований, у 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВО12 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС, как показано в Таблице 1. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A, ассоциированным с резистентностью, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза в течение 12 недель, в соответствии с данными Таблицы 2 . В исследовании АSTRАL-3 варианты У93Н, ассоциированные с резистентностью, определялись в начале исследования у 9% пациентов, получавших Эпклюза^® в течение 12 недель.

Таблица 1. УВО12 у пациентов с вариантами NS5A, ассоциированными с резистентностью, или без них, по генотипу ВГС в начале исследования (исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Таблица 2. УВО12 у пациентов с или без У93Н в начале исследования, пороговое значение 1% (Популяция анализа резистентности) ASTRAL-3

Варианты NS5В NI S282T, ассоциированные с резистентностью, не определялись в исходных последовательностях NS5В у каких-либо пациентов в фазе 3 исследований. УВО12 был достигнут у 77 пациентов, которые имели исходно варианты NS5В NI, ассоциированные с резистентностью, включающие N142T, L159F, E/N237G, С/М289L/1, L320F/I/V, V321А/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт)

Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между существующими исходно вариантами NS5A, ассоциированными с резистентностью, и исходом лечения у пациентов с декомпенсированным циррозом в одном клиническом исследовании Фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, получавших препарат Эпклюза^® + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью; 2 пациента были исключены из анализа, т.к. они как не достигли УВО12, так и не имели вирусологической неудачи. Среди пациентов, которые получали препарат Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель, 29% (25/85) пациентов имели в начале исследования варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) и 50% (1/2) пациентов с генотипами 1, 2, 3 и 4 ВГС соответственно.

Достижение УВО12 у пациентов исходно с или без вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, получавших препарат Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель, представлено в Таблице 3.

Таблица 3. Достижение УВО12 у пациентов исходно с или без вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, по генотипу ВГС (исследование ASTRAL-4)

Единственный пациент с генотипом 3, который имел исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, и не достиг УВО12, имел замену Y93H в NS5A; фармакокинетические данные этого пациента свидетельствуют об отсутствии приверженности к терапии.

Три пациента в группе Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель имели исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (N142T и L159F), и все три пациента достигли УВО12.

Дети

Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A (n=23) или нуклеозидному ингибитору NS5B (n=5), достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза^®.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые

Эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась в трех исследованиях Фазы 3 у пациентов с ХГС генотипов 1-6 с или без компенсированного цирроза, в одном исследовании Фазы 3 у пациентов с ХГС генотипов 1-6 с декомпенсированным циррозом, в одном исследовании Фазы 3 у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 с ВГС генотипов 1-6 и в одном исследовании Фазы 2 у пациентов с ХГС и терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, как показано в Таблице 4.

Таблица 4: Проведенные исследования препарата Эпклюза^® у пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6

* Пациенты, ранее получавшие терапию (включая пациентов с неудачей терапии пэгинтерфероном альфа + рибавирином с или без ингибитора протеазы ВГС).

Доза рибавирина рассчитывалась по массе тела (1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг) и назначалась в 2 раздельных приема. Рибавирин принимали в комбинации с софосбувиром в исследованиях ASTRAL-2 и ASTRAL-3 или в комбинации с препаратом Эпклюза^® в исследовании ASTRAL-4. Коррекция дозы рибавирина производилась согласно инструкции по применению рибавирина. Уровни РНК ВГС в сыворотке крови измеряли в ходе клинических исследований с помощью теста для определения наличия вируса гепатита С - "COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV test" (версия 2.0) с нижним пределом количественного определения (НПКО) в 15 МЕ/мл. Устойчивый вирусологический ответ (УВО12), под которым понимали концентрацию РНК ВГС менее НПКО через 12 недель после прекращения лечения, был первичной конечной точкой для определения показателя эффективности лечения ВГС-инфекции.

Клинические исследования пациентов без цирроза и пациентов с компенсированным циррозом

Взрослые пациенты с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 и 6 – ASTRAL-1 (исследование 1138)

Исследование ASTRAL-1 было рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель по сравнению с применением плацебо в течение 12 недель у пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 или 6. Пациенты с ХГС генотипов 1, 2, 4 или 6 были рандомизированы в группу лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель или группу плацебо в течение 12 недель в соотношении 5:1. Пациенты с ХГС генотипа 5 были включены в группу применения препарата Эпклюза^®. При рандомизации пациенты были стратифицированы по генотипу ВГС (1, 2, 4, 6 и неопределенный) и по наличию или отсутствию цирроза.

Демографические и исходные характеристики между группами применения препарата Эпклюза^® и плацебо были сбалансированы. Из 740 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 56 лет (диапазон: от 18 до 82 лет); 60% пациентов составляли мужчины; 79% принадлежали к европеоидной расе, 9% - к негроидной расе; 21% имели исходный индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²; доли пациентов с ХГС генотипов 1, 2, 4, 5 или 6 составляли 53%, 17%, 19%, 5% и 7% соответственно; 69% имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 74% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 19% имели компенсированный цирроз и 32% ранее получали терапию ХГС.

Таблица 5 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-1 по генотипу ВГС. Никто из участников в группе плацебо не достиг УВО12.

Таблица 5. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-1 по генотипу ВГС

^a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС <НПКО на момент последней оценки во время лечения.

^b Категория "Другое" включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

Взрослые пациенты с ХГС генотипа 2 - ASTRAL-2 (исследование 1139)

Исследование ASTRAL-2 было открытым рандомизированным исследованием, в котором оценивали лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель по сравнению с применением препаратов Софосбувир + Рибавирин в течение 12 недель у пациентов с ХГС генотипа 2. Пациенты были рандомизированы в группу лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель или группу Софосбувир + Рибавирин в течение 12 недель в соотношении 1:1. Рандомизацию стратифицировали по наличию или отсутствию цирроза и по предшествующему опыту терапии (ранее не получали или получали лечение).

Демографические и исходные характеристики в двух группах лечения были сбалансированы. Из 266 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 58 лет (диапазон: от 23 до 81 лет); 59% пациентов составляли мужчины; 88% принадлежали к европеоидной расе, 7% - к негроидной расе; 33% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м²; 62% имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 80% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 14% имели компенсированный цирроз и 15% ранее получали терапию ХГС.

Таблица 6 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-2.

Таблица 6. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-2 (ВГС генотипа 2)

^a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС <НПКО на момент последней оценки во время лечения.

b Категория "Другое" включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

Лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р=0.018) над терапией препаратами Софосбувир + Рибавирин в течение 12 недель (разница в лечении составляет +5.2%; 95% ДИ: от +0.2% до +10.3%).

Взрослые пациенты с ХГС генотипа 3 - ASTRAL-3 (исследование 1140)

Исследование ASTRAL-3 было открытым рандомизированным исследованием, в котором оценивали лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель по сравнению с применением препаратов Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель у пациентов с ХГС генотипа 3. Пациенты были рандомизированы в группу лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель и группу Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель в соотношении 1:1. Рандомизацию стратифицировали по наличию или отсутствию цирроза и по предшествующему опыту терапии (ранее не получали или получали лечение).

Демографические и исходные характеристики в 2 группах лечения были сбалансированы. Из 552 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 52 года (диапазон: от 19 до 76 лет); 62% пациентов составляли мужчины; 89% принадлежали к европеоидной расе, 9% были азиатами, 1% принадлежали к негроидной расе; 20% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м²; 61% имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 70% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл; 30% имели компенсированный цирроз и 26% ранее получали терапию ХГС.

Таблица 7 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-3.

Таблица 7. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-3 (ВГС генотипа 3)

^a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС <НПКО на момент последней оценки во время лечения.

b Категория "Другое" включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

Лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель продемонстрировало статистическое превосходство (р<0.001) над терапией препаратами Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель (разница в лечении составляет +14.8%; 95% ДИ: от +9.6% до +20.0%).

Достижение УВО12 для отобранных подгрупп пациентов представлены в Таблице 8.

Таблица 8. Достижение УВО12 для отобранных подгрупп в исследовании ASTRAL-3 (ВГС генотипа 3)

^a Пять пациентов в группе лечения Софосбувир + Рибавирин в течение 24 недель, у которых отсутствовала информация о наличии цирроза, были исключены из анализа для этой подгруппы.

Клинические исследования пациентов с декомпенсированным циррозом - ASTRAL-4 (исследование 1137)

Исследование ASTRAL-4 было открытым рандомизированным исследованием у пациентов инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт. Пациенты были рандомизированы в группу лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель, группу лечения препаратом Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель или группу лечения препаратом Эпклюза^® в течение 24 недель в соотношении 1:1:1. Рандомизация была стратифицирована по генотипу ВГС (1, 2, 3, 4, 5, 6 и неопределенный).

Демографические и исходные характеристики в группах лечения были сбалансированы. Из 267 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 59 лет (диапазон: от 40 до 73 лет); 70% пациентов составляли мужчины; 90% принадлежали к европеоидной расе, 6% - к негроидной расе; 42% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м². Доли пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4 или 6 составляли 78%, 4%, 15%, 3% и <1% (1 пациент) соответственно. Ни один пациент с генотипом 5 ВГС не был включен в исследование. 76% пациентов имели не-СС генотип аллели IL28B (СТ или ТТ); 56% имели исходный уровень РНК ВГС не менее 800 000 МЕ/мл, 55% ранее получали терапию ХГС; 90% и 95% пациентов имели цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт и ≤15 баллов по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболевания печени) на исходном уровне соответственно.

Таблица 9 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-4 по генотипу ВГС.

Таблица 9. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-4 по генотипу ВГС

^a n=4 для генотипа 2 и n=4 для генотипа 4.

^b n=4 для генотипа 2 и n=2 для генотипа 4.

^c n=4 для генотипа 2, n=2 для генотипа 4 и n=1 для генотипа 6.

Таблица 10 демонстрирует вирусологические исходы у пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1 или 3 в исследовании ASTRAL-4.

Ни у одного из пациентов с инфекцией ВГС генотипов 2, 4 или 6 не отмечалась вирусологическая неудача.

Таблица 10. Вирусологические исходы у пациентов с ХГС генотипов 1 и 3 в исследовании ASTRAL-4

^a Ни у кого из пациентов с генотипом 1 ВГС не отмечалась вирусологическая неудача на фоне терапии.

^b Один пациент имел вирусологическую неудачу на фоне терапии; фармакокинетические данные этого пациента свидетельствовали об отсутствии приверженности к терапии.

^c У одного пациента отмечалась вирусологическая неудача на фоне терапии.

^d Категория "Другие" включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

Изменения параметров по классификации Чайлд-Пью-Туркотт у пациентов, достигших УВО12, в исследовании ASTRAL-4 (все 3 схемы лечения) показаны в Таблице 11.

Таблица 11. Изменения параметров по классификации Чайлд-Пью-Туркотт от исходного уровня до значений через 12 и 24 недели после терапии у пациентов, достигших УВО12, в исследовании ASTRAL-4

Примечание: Исходно частота асцитов была следующей: 20% - нет, 77% - легкой/средней степени, 3% - тяжелой степени.

Исходно частота энцефалопатий была следующей: 38% - нет, 62% - 1-2 степени.

Клинические исследования пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 - ASTRAL-5 (исследование 1202)

Исследование ASTRAL-5 оценивало лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель у пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3 или 4, ко-инфицированных ВИЧ-1 (генотипы 5 и 6 ВГС также допускались, но ни один пациент с этими генотипами не был включен). Пациенты принимали постоянную антиретровирусную терапию ВИЧ-1, которая включала эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или абакавир/ламивудин, принимаемые с ритонавиром, усиленным ингибитором протеазы (атазанавир, дарунавир или лопинавир), рилпивирином, ралтегравиром или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом/элвитегравиром/кобицистатом.

Из 106 пациентов, получивших лечение, медианный возраст составил 57 лет (диапазон: от 25 до 72 лет); 86% пациентов составляли мужчины; 51% принадлежали к европеоидной расе, 45% - к негроидной расе; 22% имели исходный ИМТ ≥30 кг/м²; 19 пациентов (18%) имели компенсированный цирроз и 29% ранее получали лечение ХГС. Общее среднее количество СD4+ составило 598 клеток/мкл (диапазон: 183-1513 клеток/мкл).

Таблица 12 демонстрирует УВО12 в исследовании ASTRAL-5 по генотипу ВГС.

Таблица 12. Достижение УВО12 в исследовании ASTRAL-5 по генотипу ВГС

^a Знаменателем при оценке частоты рецидива является количество пациентов с РНК ВГС <НПКО на момент последней оценки во время лечения.

^b Категория "Другое" включает пациентов, которые не достигли УВО12 и которые не отвечают критериям вирусологической неудачи.

УВО12 был достигнут у 19 из 19 пациентов с циррозом. Ни у кого из пациентов не отмечалось активизации ВИЧ-1-инфекции в период исследования, количество CD4+ клеток было стабильным во время лечения.

Клинические исследования пациентов с почечной недостаточностью - исследование 4062

Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, в котором оценивали лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель у 59 пациентов с инфекцией ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Доли пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 6 или неопределенным составляли 42%, 12%, 27%, 7%, 3% и 9% соответственно. Исходно 29% пациентов имели цирроз, 22% ранее получали терапию, 32% перенесли трансплантацию почки, 92% находились на гемодиализе и 8% на перитонеальном диализе; средняя продолжительность диализа составляла 7.3 года (диапазон: от 0 до 40 лет). Среднее значение УВО составило 95% (56/59); из трех пациентов, которые не достигли УВО12, один пациент завершил терапию препаратом Эпклюза^®, и у него возник рецидив, двое пациентов не соответствовали критериям вирусологической неудачи.

Дети

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 6 лет и старше, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 173 пациента с ХГС.

Пациенты в возрасте от 12 до <18 лет

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и <18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 102 пациента с ХГС.

В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний ИМТ составлял 22.7 кг/м² (в диапазоне от 12.9 до 48.9 кг/м²); средняя масса тела составляла 61 кг (в диапазоне от 22 до 147 кг); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800 000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74%, 6%, 12%, 2% и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.

Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ХГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

Пациенты в возрасте от 6 до <12 лет

Применения комбинированного препарата велпатасвир/софосбувир оценивали у 71 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3 и 4. В общей сложности 67 пациентов (94%) ранее не получали терапии, а 4 пациента (6%) получали терапию. Медианный возраст пациентов составлял 8 лет (диапазон: 6-11); 54% пациентов были женского пола; 90% принадлежали к европеоидной расе; 6% - к негроидной; 1% принадлежали к азиатской расе; 10% были испанского происхождения или латиноамериканцами; средний ИМТ составил 17.4 кг/м² (диапазон: 12.8 - 30.9 кг/м²); средняя масса тела составила 30 кг (диапазон: 18-78 кг); 48% имели исходный уровень РНК ВГС в крови выше или равный 800 000 МЕ/мл; доля пациентов с генотипом ВГС 1, 2, 3 или 4 составила 76%, 3%, 15% и 6%, соответственно; ни у кого из пациентов не был диагностирован цирроз печени. Большинство пациентов были инфицированы путем вертикальной передачи (94%).

Общая частота достижения УВО составила 93% (66/71), 93% (50/54) в группе пациентов с генотипом 1, 91% (10/11) пациентов в группе пациентов с генотипом 3, и 100% (2/2) в группе пациентов с генотипом 2 и генотипом 4 (4/4) ВГС. У одного пациента была зарегистрирована вирусологическая неудача в процессе лечения; остальные 4 пациента, не достигшие УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (т.е. был утрачен контакт для дальнейшего наблюдения).

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях препарата Эпклюза^® приняли участие 156 пациентов в возрасте 65 лет и старше (12% от общего количества пациентов в Фазе 3 клинических исследований). Уровни ответа на лечение, наблюдавшиеся у пациентов ≥65 лет, были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов <65 лет.

Данные доклинической безопасности

Софосбувир

Экспозиция софосбувира в исследовании на грызунах не определялась вероятно из-за высокой активности эстеразы, и вместо нее использовалась экспозиция основного метаболита GS?331007 для определения предела экспозиции.

Софосбувир не проявлял признаков генотоксичности в ряде in vitro или in vivo исследований, включая бактериологический анализ на мутагенность, анализ хромосомных аберраций с использованием человеческих лимфоцитов периферической крови и микроядерные анализы у мышей in vivo. В исследованиях токсического воздействия софосбувира на развитие плода у крыс и кроликов тератогенных эффектов не наблюдалось. Софосбувир не оказывал нежелательных эффектов на поведение, репродуктивную функцию или развитие потомства в пре- и постнатальном периодах развития.

Софосбувир не демонстрировал признаков канцерогенности в 2-летних исследованиях на мышах и крысах при экспозиции метаболита GS-331007 до 15 и 9 раз соответственно выше, чем экспозиция у человека.

Велпатасвир

Велпатасвир не проявлял признаков генотоксичности в ряде in vitro или in vivo исследований, включая бактериологический анализ на мутагенность, анализ хромосомных аберраций с использованием человеческих лимфоцитов периферической крови и микроядерные анализы у крыс in vivo.

Велпатасвир не демонстрировал признаков канцерогенности в 6-месячном исследовании на трансгенных мышах rasH2 и в 2-летнем исследовании на крысах при экспозиции не менее, чем в 50 и 5 раз соответственно выше экспозиции у человека.

Велпатасвир не оказывал никаких нежелательных эффектов на способность к спариванию и фертильность. В исследованиях токсического воздействия велпатасвира на развитие плода у мышей и крыс при экспозиции AUC приблизительно в 31 и 6 раз соответственно выше, чем экспозиция у человека в рекомендованных клинических дозах, тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако возможный тератогенный эффект был отмечен у кроликов, у которых наблюдалось увеличение общих висцеральных пороков развития при экспозиции AUC у животных в 0.7 раза больше по сравнению с экспозицией у человека в рекомендованных клинических дозах. Релевантность этих заключений у человека не известна. Велпатасвир не оказывал нежелательных эффектов на поведение, репродуктивную функцию или развитие потомства в пре- и постнатальном периодах развития у крыс при экспозиции AUC, примерно в 5 раз превышающей экспозицию у человека в рекомендованных клинических дозах.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема препарата Эпклюза^® внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя C_max в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема дозы. Средние C_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 ч после приема дозы. Средние C_max велпатасвира наблюдаются через 3 ч после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения C_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и C_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0-24 и C_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приема пищи

В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза^® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC_0-inf велпатасвира соответственно, а также к 31% и 5% повышению C_max соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC_0-inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на значение C_max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но приводила к снижению C_max на 25% и 37% соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат Эпклюза^® вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат Эпклюза^® может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴C]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.

Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0.09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴C]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴C]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы в 100 мг [¹⁴C]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Элиминация

После однократного приема внутрь [¹⁴C]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴C] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза^® составил 0.5 и 25 ч соответственно.

После однократного приема внутрь [¹⁴C]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴C] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5.9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный Т_1/2 велпатасвира после приема препарата Эпклюза^® составляет около 15 ч.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции.

При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), ко-транспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчики органических катионов (OCT1) и почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1), или изоферменты системы цитохрома P450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Эпклюза^® по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в таблице 13.

Таблица 13: Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и велпатасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

Фармакокинетика софосбувира изучалась после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у взрослых пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1.73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1.73 м²) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1.73 м²). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3 Фазы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты пожилого возраста. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Дети. Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 6 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг или 50 мг + 200 мг внутрь 1 раз/сут, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг + 400 мг внутрь 1 раз/сут.

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 6 лет с массой тела менее 17 кг не установлена.

Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

• препарат Эпклюза^® показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше и с массой тела не менее 17 кг (см. разделы "Фармакологическое действие", "Режим дозирования", "Особые указания").

Лечение препаратом Эпклюза^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Эпклюза^® для взрослых - 1 таблетка 100 мг + 400 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Таблица 14. Рекомендуемая продолжительность лечения у взрослых, независимо от генотипа ВГС

а Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и пациентов с рецидивом ВГС-инфекции после трансплантации печени (см. раздел "Особые указания").

При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза^® см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для дополнительной информации. Рекомендуется принимать рибавирин с едой, разделяя дозу препарата на 2 приема в день.

Таблица 15. Рекомендации по изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Эпклюза^® у взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени

В том случае, если рибавирин применяется для взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для взрослых пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для взрослых пациентов с массой тела ≥75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Прием препарата в случае возникновения рвоты

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема препарата следует принять дополнительную дозу препарата Эпклюза^®. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную дозу препарата Эпклюза^® принимать не нужно (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пропуск приема препарата

Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза^®.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы препарата Эпклюза^® для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие").

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы "Фармакодинамические свойства", "Фармакокинетика", "Побочное действие" и "Особые указания").

Коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел "Фармакологическое действие"). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась у пациентов с циррозом печени класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологическое действие", "Побочное действие" и "Особые указания").

Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел "Особые указания").

Дети

Рекомендуемая доза препарата Эпклюза^® для детей в возрасте от 6 лет и старше и с массой тела не менее 17 кг определяется в соответствии с массой тела, как указано в Таблице 16.

Таблица 16. Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для детей в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 17 кг, независимо от генотипа ВГС

Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей младше 6 лет или c массой тела менее 17 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® был определен на основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3 у пациентов с генотипами ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В клинических исследованиях нежелательных реакций на препарат Эпклюза^® выявлено не было. В ходе пострегистрационных исследований сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца при применении лекарственных препаратов, содержащих софосбувир, в сочетании с амиодароном. Также после лечения противовирусными препаратами прямого действия наблюдались случаи реактивации ВГВ у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ (см. раздел "Особые указания").

Табличное резюме нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза^® основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 17. Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза^®

^а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокады или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлд- Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=90), Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n=90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с рибавирином.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8.5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность препарата Эпклюза^® оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза^® с участием взрослых. Оценка безопасности применения препарата Эпклюза^® у детей в возрасте от 6 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании Фазы 2 (исследование 1143), в котором принимало участие 175 пациентов, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель.

• гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• пациенты, получающие сильные индукторы Р-гликопротеина и/или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза^® во время беременности.

Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека (см. подраздел "Данные доклинической безопасности ").

Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью (см. подраздел "Данные доклинической безопасности ").

В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза^® в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Эпклюза^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадии почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется.

Противопоказано применение в детском возрасте младше 6 лет или с массой тела менее 17 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции).

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокада или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 ч после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения.

Ввиду продолжительного Т_1/2 амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®.

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV-блокады или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита С/вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях Фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). При использовании препарата Эпклюза^® в комбинации с рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел "Фармакологическое действие" и "Побочное действие").

Применение совместно с умеренными индукторами P-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции

Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие").

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел "Режим дозирования"), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, следовательно, практически не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Симптомы

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие взрослые здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Лечение

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза^® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит велпатасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика P-гликопротеина и BCRP, транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и OATP (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза^®

Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^® противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза^® можно применять совместно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и изоферментами CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других лекарственных средств

В таблице 18 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений - "↔", повысился - "↑", понизился - "↓", в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 18. Взаимодействие между препаратом Эпклюза^® и другими лекарственными препаратами

^a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.00.

^b Все исследования межлекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

^c Принимаемый в составе препарата Эпклюза^®.

^d Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.

^e Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

^f Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.

^g Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C.