Евра^® (Evra^®) инструкция по применению

Механизм действия

Механизм действия пластыря трансдермального Евра^® основан на угнетении гонадотропной функции гипофиза под влиянием входящих в его состав эстрогена этинилэстрадиола и прогестагена норэлгестромина. Основной механизм действия заключается в подавлении овуляции. Эффективность препарата усиливается за счет повышения вязкости секрета шейки матки и изменения свойств эндометрия.

Клиническая эффективность и безопасность

Таблица. Индекс Перля

* Дезогестрел 150 мкг + этинилэстрадиол 20 мкг.

** Левоноргестрел 50 мкг + этинилэстрадиол 30 мкг в дни 1-6, левоноргестрел 75 мкг + этинилэстрадиол 40 мкг в дни 7-11, левоноргестрел 125 мкг + этинилэстрадиол 30 мкг в дни 12-21.

Чтобы определить возможную связь между демографическими характеристиками (возрастом, расовой принадлежностью и массой тела) женщин, участвовавших в исследованиях III фазы (n=3319), и наступлением беременности, был проведен поисковый анализ. Результаты анализа показали отсутствие связи возраста и расовой принадлежности с беременностью. Что касается массы тела, то 5 из 15 беременностей, зарегистрированных на фоне применения пластыря трансдермального Евра^®, наступили у женщин с исходной массой тела 90 кг или выше (<3% исследуемой выборки). Связи между массой тела ниже 90 кг и частотой беременности не наблюдалось. Хотя изменчивость фармакокинетических показателей зависит от массы тела всего на 10–20% (см. раздел "Фармакокинетика"), увеличение доли беременностей у женщин с массой тела 90 кг или выше было статистически значимым и указывает на снижение эффективности пластыря трансдермального Евра^® у этих женщин.

На фоне применения высокодозированных КГК (50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников. Справедливость этого утверждения в отношении низкодозированных КГК не подтверждена.

Всасывание

Концентрации норэлгестромина и этинилэстрадиола в плазме крови достигают стационарных значений через 48 ч после аппликации пластыря трансдермального Евра^®. C_ss норэлгестромина и этинилэстрадиола в течение недельного периода применения пластыря составляют около 0.8 нг/мл и 50 пг/мл соответственно. По результатам исследований с многократным применением концентрации норэлгестромина и этинилэстрадиола в плазме крови и AUC лишь незначительно увеличиваются по сравнению со значениями в 1-ю неделю 1-го цикла.

Всасывание норэлгестромина и этинилэстрадиола после аппликации пластыря трансдермального Евра^® изучали в условиях фитнес-клуба (сауна, вихревая ванна, беговая дорожка и другая аэробная нагрузка) и холодной ванны. Результаты показали, что эти условия не оказали значимого влияния на C_ss и AUC норэлгестромина. Значения C_ss этинилэстрадиола хоть и несколько увеличивались после беговой дорожки и других аэробных упражнений, но оставались в пределах допустимого диапазона. Холодная вода не оказывала значимого влияния на фармакокинетические показатели.

Результаты исследования, в котором период применения пластыря трансдермального Евра^® был увеличен с 7 до 10 дней, показали, что C_ss норэлгестромина и этинилэстрадиола сохранялись в течение дополнительных 3 дней (то есть до 10 дней). Таким образом, можно предположить, что клиническая эффективность пластыря трансдермального Евра^® сохранится, даже если плановая замена пластыря будет произведена с опозданием на 2 суток.

Распределение

Норэлгестромин и норгестрел (сывороточный метаболит норэлгестромина) в высокой степени (>97%) связываются с белками плазмы крови. Норэлгестромин связывается с альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), тогда как норгестрел связывается преимущественно с ГСПГ, который снижает его биологическую активность. Этинилэстрадиол в высокой степени связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

Норэлгестромин метаболизируется в печени, с образованием метаболита норгестрела, а также различных гидроксилированных и конъюгированных метаболитов. Этинилэстрадиол метаболизируется до различных гидроксилированных соединений и их глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Выведение

Средний T_1/2 норэлгестромина и этинилэстрадиола составляет около 28 ч и 17 ч соответственно. Метаболиты норэлгестромина и этинилэстрадиола элиминируются почками и через кишечник.

Сравнение пластыря трансдермального и КОК

Фармакокинетические профили пластыря трансдермального и КОК различаются, поэтому проводить прямое сравнение их фармакокинетических показателей следует с осторожностью.

В исследовании, в котором сравнивали пластырь трансдермальный Евра^® и КОК, содержащий норгестимат (предшественник норэлгестромина) 250 мкг и этинилэстрадиол 35 мкг, C_max норэлгестромина и этинилэстрадиола у женщин, принимавших КОК, были в 2 раза выше, чем у женщин, применявших пластырь, тогда как общая экспозиция (AUC и C_ss) была сопоставима. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации, %) фармакокинетических показателей действующих веществ после всасывания из пластыря трансдермального Евра^® была выше, чем после приема КОК.

Влияние возраста, массы тела и площади поверхности тела

Влияние возраста, массы тела и площади поверхности тела на фармакокинетику норэлгестромина и этинилэстрадиола оценивали у 230 здоровых женщин в 9 фармакокинетических исследованиях с однократным применением пластыря трансдермального Евра^® в течение 7 дней. Величины C_ss и AUC норэлгестромина и этинилэстрадиола незначительно снижаются с увеличением возраста, массы тела и площади поверхности тела. Тем не менее вариабельность фармакокинетических показателей норэлгестромина и этинилэстрадиола после аппликации пластыря трансдермального Евра^® всего на 10-20% зависит от вышеперечисленных демографических показателей.

Данные доклинической безопасности

В стандартных доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала особых опасностей для человека выявлено не было. В исследованиях репродуктивной токсичности норэлгестромин проявлял фетотоксичность у кроликов, однако запас безопасности для этого действия был весьма высок. Данные о репродуктивной токсичности комбинации норэлгестромина и этинилэстрадиола отсутствуют. В исследованиях комбинации норгестимата (предшественника норэлгестромина) и этинилэстрадиола выявлено снижение фертильности самок и эффективности имплантации (крысы), увеличение частоты резорбции плода (крысы, кролики) и (при применении в высоких дозах) снижение жизнеспособности и фертильности детенышей-самок (крысы). Значимость этих данных для человека не установлена, поскольку наблюдаемые действия обусловлены фармакодинамическими или видоспецифическими особенностями. Исследования, в которых оценивалось влияние пластыря трансдермального Евра^® на кожу, показали, что пластырь не вызывает аллергических реакций и вызывает лишь незначительное раздражение кожи кроликов в месте аппликации.

• контрацепция у женщин.

Пластырь трансдермальный Евра^® предназначен для контрацепции у женщин репродуктивного возраста; безопасность и эффективность препарата подтверждены при его применении у женщин в возрасте от 18 до 45 лет.

Доза

Для достижения максимального контрацептивного эффекта женщины должны применять пластырь трансдермальный Евра^® в строгом соответствии с указаниями.

Одновременно можно применять только один пластырь трансдермальный Евра^®.

Каждый использованный пластырь трансдермальный Евра^® удаляют и сразу же заменяют новым в один и тот же день недели (день замены) на 8-й и 15-й дни цикла применения препарата (2-я и 3-я неделя). Пластырь трансдермальный Евра^® можно менять в любое время дня замены. В течение 4-й недели, с 22-го по 28-й день цикла, пластырь трансдермальный Евра^® не применяют. Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й недели; следующий пластырь трансдермальный Евра^® следует наклеить, даже если менструальноподобного кровотечения (кровотечения "отмены") не было, или оно не закончилось.

Ни при каких обстоятельствах перерыв в ношении пластыря трансдермального Евра^® не должен быть больше 7 дней, в противном случае повышается риск наступления беременности. В таких ситуациях на протяжении 7 дней необходимо одновременно использовать барьерный метод контрацепции, т.к. риск овуляции возрастает с каждым днем превышения рекомендуемой продолжительности перерыва в применении пластыря трансдермального Евра^®. В случае полового контакта во время такого увеличенного перерыва вероятность зачатия весьма высока.

Если применение пластыря трансдермального Евра^® вызовет раздражение кожи, то можно приклеить новый пластырь на другой участок кожи и носить его до следующего дня замены.

Начало применения пластыря трансдермального Евра^®

Если во время предыдущего менструального цикла женщина не применяла гормональный контрацептив

Контрацепцию с помощью пластыря трансдермального Евра^® начинают в 1-й день менструации. Приклеивают к коже 1 пластырь трансдермальный Евра^® и используют его всю неделю (7 дней). День приклеивания 1-го пластыря трансдермального Евра^® (1-й день/день начала) определяет последующие дни замены. День замены будет приходиться на этот же день каждой недели (8-й и 15-й дни цикла). На 22-й день цикла пластырь трансдермальный снимается, и с 22-го по 28-й день цикла женщина не использует пластырь трансдермальный Евра^®. Следующий день считается первым днем нового контрацептивного цикла.

Если женщина начинает применение пластыря трансдермального Евра^® не с 1-го дня менструации, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение 7 первых дней первого контрацептивного цикла.

Если женщина переходит с использования комбинированного перорального контрацептива на применение пластыря трансдермального Евра^®

Пластырь трансдермальный Евра^® следует наклеить на кожу в 1-й день менструальноподобного кровотечения (кровотечения "отмены"), начавшегося после прекращения приема комбинированного перорального контрацептива. Если менструальноподобное кровотечение не начнется в течение 5 дней после приема контрацептивной таблетки, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать применение пластыря трансдермального Евра^®.

Если пластыря трансдермального Евра^® начинается позже 1-го дня менструальноподобного кровотечения, то в течение 7 дней необходимо одновременно использовать барьерные методы контрацепции.

Если после приема последней контрацептивной таблетки прошло больше 7 дней, то у женщины может произойти овуляция, и поэтому она должна проконсультироваться с врачом, прежде чем начинать применение пластыря трансдермального Евра^®. Половой контакт во время этого увеличенного перерыва в применении гормональных контрацептивов может привести к наступлению беременности.

Если женщина переходит с контрацептивных препаратов, содержащих только прогестаген, на применение пластыря трансдермального Евра^®

Переход с контрацептивного препарата в виде таблеток, содержащих только прогестаген ("мини-пили"), возможен в любой день; с имплантата или инъекционного препарата - в день удаления имплантата или в день, когда должна быть сделана очередная инъекция, соответственно, но в течение первых 7 дней применения пластыря трансдермального Евра^® следует использовать барьерный метод контрацепции.

После прерывания беременности

После прерывания беременности до 20-й недели беременности можно сразу же начинать применение пластыря трансдермального Евра^®. Если женщина начнет применять пластырь трансдермальный Евра^® сразу же после прерывания беременности, прибегать к дополнительному методу контрацепции не требуется. Женщина должна знать, что овуляция может произойти в течение 10 дней после прерывания беременности.

После прерывания беременности на 20-й неделе беременности или позднее применение пластыря трансдермального Евра^® можно начинать на 21-й день после прерывания беременности или в 1-й день первой наступившей менструации (в зависимости от того, что наступит раньше).

После родов

При отсутствии грудного вскармливания применение пластыря трансдермального Евра^® можно начинать не раньше, чем через 4 недели после родов. Если женщина начнет применять пластырь трансдермальный Евра^® позднее, то в течение первых 7 дней она должна дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если имел место половой контакт, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать применение пластыря трансдермального Евра^®, или женщина должна дождаться первой менструации.

При полном или частичном отклеивании пластыря трансдермального Евра^®

Если пластырь трансдермальный Евра^® полностью или частично отклеится, то в кровь будет поступать недостаточное количество его активных ингредиентов.

При частичном отклеивании пластыря трансдермального Евра^®:

• менее чем в течение суток (до 24 ч): следует заново приклеить пластырь трансдермальный Евра^® на то же место или сразу же заменить его новым пластырем трансдермальным Евра^®. Дополнительные контрацептивы не требуются. Следующий пластырь трансдермальный Евра^® необходимо приклеить в обычный "день замены";
• более чем в течение суток (24 ч и дольше), а также если женщина не знает точно, когда пластырь трансдермальный Евра^® частично или полностью отклеился - возможно наступление беременности. Женщина должна сразу же начать новый цикл, приклеив новый пластырь трансдермальный Евра^® и считать этот день 1-м днем контрацептивного цикла. Барьерные методы контрацепции следует одновременно применять только в первые 7 дней нового цикла.

Не следует пытаться заново приклеить пластырь трансдермальный Евра^®, если он потерял свои адгезивные свойства; вместо этого необходимо сразу же приклеить новый пластырь трансдермальный Евра^®. Нельзя применять дополнительные липкие ленты или повязки для удержания на месте пластыря трансдермального Евра^®.

Если пропущены очередные дни замены пластыря трансдермального Евра^®

В начале любого контрацептивного цикла (1-я неделя/1-й день): эффективность контрацепции не гарантирована. Женщина должна приклеить первый пластырь трансдермальный Евра^® нового цикла сразу же, как только вспомнит об этом. Этот день будет считаться 1-м днем контрацептивного цикла, от которого будут отсчитываться дни замены. Барьерные методы контрацепции следует одновременно применять в течение первых 7 дней нового цикла. В случае полового контакта во время такого удлиненного периода без использования контрацепции может произойти зачатие.

В середине цикла (2-я неделя/8-й день или 3-я неделя/15-й день):

• если со дня замены прошли 1 или 2 суток (до 48 ч): женщина должна сразу же приклеить новый пластырь трансдермальный Евра^®. Следующий пластырь трансдермальный Евра^® необходимо приклеить в обычный день замены. Если в течение 7 дней, предшествовавших первому пропущенному дню прикрепления пластыря трансдермального Евра^®, применение пластыря трансдермального было правильным, то дополнительная контрацепция не требуется;
• если со дня замены прошло более 2 суток (48 ч и более): существует повышенный риск возникновения беременности. Женщина должна прекратить текущий контрацептивный цикл и сразу же начать новый 4-недельный цикл, приклеив новый пластырь трансдермальный Евра^®. Этот день будет считаться 1-м днем контрацептивного цикла, от которого будут отсчитываться дни замены. Барьерную контрацепцию следует одновременно применять в течение первых 7 дней нового цикла;

В конце цикла (4-я неделя/22-й день): если пластырь трансдермальный Евра^® не удален в начале 4-й недели (22-й день), то его нужно удалить как можно быстрее. Очередной цикл контрацепции должен начаться в обычный день замены, т.е. на следующий день после 28-го дня. Дополнительная контрацепция не требуется.

Перенос дня замены

Для того чтобы отложить менструацию на 1 цикл, женщина должна наклеить новый пластырь трансдермальный в начале 4-й недели (22-й день), т.е. не соблюдать перерыв в применении пластыря трансдермального.

При этом возможно появление "прорывного" кровотечения или "мажущих" кровянистых выделений. После 6 недель непрерывного использования пластыря трансдермального следует сделать перерыв продолжительностью 7 дней. После этого возобновляется обычное применение пластыря трансдермального Евра^®.

Если женщина считает необходимым перенос дня замены, текущий цикл должен быть завершен. Удаление третьего пластыря трансдермального Евра^® должно быть произведено в обычный день замены. Во время недельного перерыва в применении женщина может выбрать новый день замены, приклеив первый пластырь трансдермальный Евра^® следующего цикла в выбранный день. Перерыв в применении пластыря трансдермального Евра^® ни в коем случае не должен быть больше 7 дней. Чем короче этот перерыв, тем выше вероятность того, что у женщины не будет очередного менструальноподобного кровотечения, а во время следующего контрацептивного цикла могут возникнуть "мажущие" кровянистые выделения или "прорывное" кровотечение.

Применение у особых групп пациенток

Почечная недостаточность

Применение пластыря трансдермального Евра^® у женщин с почечной недостаточностью не изучалось. В литературе выдвигались предположения, что свободная фракция этинилэстрадиола у таких женщин выше. Поэтому женщины с почечной недостаточностью, применяющие пластырь трансдермальный Евра^®, должны находиться под медицинским наблюдением. Коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Применение пластыря трансдермального Евра^® при печеночной недостаточности противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Женщины в постменопаузе

Пластырь трансдермальный Евра^® не показан для женщин в постменопаузе и не предназначен для применения в качестве заместительной гормональной терапии.

Масса тела 90 кг и выше

Эффективность контрацепции у пациенток с массой тела 90 кг или более может быть снижена.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения пластыря трансдермального Евра^® у подростков младше 18 лет не установлены. У девочек, не достигших менархе, нет показаний к применению пластыря трансдермального Евра^®.

Способ применения

Накожно.

Пластырь трансдермальный Евра^® следует наклеивать на чистый, сухой, лишенный волос участок здоровой кожи ягодиц, живота, наружной поверхности верхней части плеча или верхней части туловища, на участках, где он не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Во избежание возможного раздражения каждый следующий пластырь трансдермальный Евра^® необходимо наклеивать на другой участок кожи, это можно делать в пределах одной и той же анатомической области. Недопустимо применение пластыря трансдермального на области молочных желез или на покрасневшей, раздраженной или поврежденной коже.

Пакетик из фольги открывают пальцами, отрывая по краю. Угол пластыря крепко удерживают и аккуратно отделяют от фольги. В ряде случаев пластыри могут прикрепиться к внутренней стороне пакетика - требуется осторожность, чтобы случайно не снять прозрачную пленку, отделяющую пластырь. Затем снимают часть прозрачной защитной пленки. Следует избегать прикосновения к липкой поверхности пластыря. Пластырь прикрепляют к коже, после чего снимают другую часть защитной пленки. Пластырь трансдермальный Евра^® необходимо плотно прижать в течение 10 секунд, чтобы его края хорошо соприкасались с кожей. Для предотвращения снижения адгезивных свойств пластыря трансдермального Евра^® нельзя наносить макияж, кремы, лосьоны, пудры и другие местные средства на те участки кожи, где он наклеен, или планируется его наклеить.

Женщина должна ежедневно осматривать пластырь трансдермальный Евра^®, чтобы быть уверенной в его прочном прикреплении.

Использованный пластырь трансдермальный необходимо аккуратно утилизировать в соответствии с рекомендациями.

Рекомендации по утилизации

Поскольку в использованном пластыре трансдермальном содержатся значительные количества активных ингредиентов, его следует аккуратно утилизировать. Для этого отделяют специальную липкую пленку с наружной стороны пакетика. Помещают использованный пластырь трансдермальный в пакетик таким образом, чтобы его липкая сторона была обращена к окрашенной зоне на пакетике, и слегка прижимают для заклеивания. Заклеенный пакетик выбрасывают. Использованный пластырь трансдермальный нельзя бросать в унитаз или в канализацию.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), наблюдаемыми в клинических исследованиях, были головная боль (21.0%), тошнота (16.6%) и болезненность молочных желез (15.9%). НР, которые могут возникнуть в начале применения пластыря, но обычно проходят после первых 3 циклов применения, включают в себя "мажущие" кровянистые выделения из влагалища, болезненность молочных желез и тошноту.

У женщин, применяющих КГК, наблюдается повышенный риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, в т.ч. инфаркта миокарда, инсульта, транзиторной ишемической атаки, венозного тромбоза и ТЭЛА (см. раздел "Особые указания").

Безопасность оценивали у 3322 сексуально активных женщин, участвовавших в 3 клинических исследованиях III фазы, которые проводились для оценки эффективности контрацепции. Эти женщины применяли гормональную контрацепцию (пластырь трансдермальный Евра^® или КОК) в течение 6 или 13 циклов, приняли как минимум 1 дозу исследуемого препарата и предоставили данные для оценки безопасности. В таблице 3 перечислены НР, зарегистрированные в клинических исследованиях и отмечавшиеся в период пострегистрационного применения.

Частоту НР классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3. Частота нежелательных реакций

* Сообщения, полученные в пострегистрационном периоде.

** Включены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде.

† См. раздел "Особые указания".

• повышенная чувствительность к норэлгестромину, этинилэстрадиолу, или любому из вспомогательных веществ препарата;
• наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
  • наличие ВТЭ, например, тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время (проводится антикоагулянтная терапия) или в анамнезе;
  • установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ, например, резистентность к активированному протеину С (включая Лейденовскую мутацию гена фактора V), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • обширные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел "Особые указания");
  • наличие множественных факторов риска развития ВТЭ (см. раздел "Особые указания");
• наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
  • наличие АТЭ, например, инфаркта миокарда, или состояний-предвестников, например, стенокардии напряжения, в настоящее время или в анамнезе;
  • цереброваскулярная болезнь: инсульт или состояния-предвестники (например, транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе;
  • установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к АТЭ, например, гипергомоцистеинемия или наличие антифосфолипидных антител (антител к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта);
  • мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
  • наличие множественных факторов риска развития АТЭ (см. раздел "Особые указания") или одного серьезного фактора риска, такого как сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелая артериальная гипертензия; тяжелая дислипопротеинемия;

• диагностированный или подозреваемый рак молочной железы;
• диагностированные эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них;
• острое или хроническое заболевание печени с нарушением функции печени;
• доброкачественные или злокачественные опухоли печени;
• кровотечение из влагалища невыясненной этиологии;
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с лекарственными препаратами, содержащими глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Беременность

Применение пластыря трансдермального Евра^® при беременности противопоказано.

Эпидемиологические исследования не выявили увеличения риска пороков развития у детей, рожденных женщинами, которые применяли КГК до беременности. В большинстве новых исследований также не установлено тератогенного действия при непреднамеренном применении КГК в ранние сроки беременности.

Немногочисленные данные об исходах беременностей у женщин, применявших пластырь трансдермальный Евра^®, не позволяют сделать вывод о безопасности его применения во время беременности.

В исследованиях на животных наблюдались нежелательные явления во время беременности и в период грудного вскармливания (см. подраздел "Данные доклинической безопасности"). С учетом этих данных, нельзя исключать нежелательные реакции, вызванные действием гормонов, входящих в состав пластыря. Тем не менее, общий опыт применения КГК во время беременности не дает доказательств фактического нежелательного воздействия на плод человека.

Если в период применения пластыря трансдермального Евра^® наступит беременность, применение пластыря необходимо сразу же прекратить.

При возобновлении применения пластыря трансдермального Евра необходимо учитывать повышенный риск ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы "Режим дозирования", "Особые указания").

Период грудного вскармливания

КГК могут оказывать влияние на грудное вскармливание, поскольку они могут уменьшать количество грудного молока и изменять его состав. Таким образом, применять пластырь трансдермальный Евра^® до полного завершения грудного вскармливания не рекомендуется.

Фертильность

После прекращения применения пластыря трансдермального Евра^® женщина сможет забеременеть не сразу.

При наличии одного из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска необходимо обсудить с пациенткой целесообразность применения препарата Евра^®.

В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов состояний/заболеваний или факторов риска женщине следует немедленно обратиться к врачу для решения вопроса о прекращении применения препарата Евра^®. Клинические данные, свидетельствующие о том, что пластырь трансдермальный во всех отношениях безопаснее, чем КОК, отсутствуют.

Риск развития ВТЭ

Применение любого КГК увеличивает риск ВТЭ. Наибольший риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КГК. Повышение риска развития этого осложнения наблюдается и при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели и более.

Применение лекарственных препаратов, содержащих в качестве прогестагена левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском развития ВТЭ. При применении других КГК, таких как Евра^®, риск развития ВТЭ может быть выше в 2 раза. Решение о назначении препарата, связанного с риском развития ВТЭ выше минимального, следует принимать только после обсуждения с пациенткой и только убедившись, что она осознает потенциальный риск ВТЭ, связанный с применением препарата, а также то, как имеющиеся у нее факторы риска повышают риск развития ВТЭ. Частота развития ВТЭ в течение 1 года при применении КГК, содержащих левоноргестрел, составляет 5-7 случаев, при применении пластыря трансдермального Евра^® - 6-12 случаев на 10000 женщин в год. У женщин, не применяющих КГК, частота ВТЭ составляет 2 случая на 10000 женщин в год.

Риск развития ВТЭ на фоне применения КГК ниже, чем во время беременности и в послеродовом периоде.

При ВТЭ в 1-2% случаев возможен летальный исход.

Крайне редко на фоне применения КГК тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек или сетчатки глаза).

Факторы риска ВТЭ

Риск возникновения венозных тромбоэмболических осложнений у пациенток, применяющих КГК, может существенно повыситься при наличии дополнительных факторов риска, особенно если их несколько (см. таблицу 1).

Применение препарата Евра^® противопоказано пациенткам с множественными факторами риска, которые значительно повышают степень риска развития венозного тромбоза (см. раздел "Противопоказания"). Если у пациентки имеется более одного фактора риска, возможно, что риск является более высоким, чем сумма рисков отдельных факторов - в данном случае необходимо принимать во внимание общий риск возникновения ВТЭ. Если риск превышает пользу, то назначать КГК пациентке не следует.

Таблица 1. Факторы риска ВТЭ

Единое мнение по поводу потенциальной роли варикозной болезни и тромбофлебита поверхностных вен в развитии ВТЭ отсутствует.

Повышенный риск ВТЭ сохраняется в течение первых 6 недель послеродового периода.

Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии)

В случае развития симптомов пациентке следует порекомендовать обратиться за неотложной медицинской помощью, а также проинформировать врача о применении КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен:

• односторонний отек нижней конечности или отек вдоль вены;
• боль или болезненность в ноге, дискомфорт при ходьбе или в вертикальном положении;
• локальное повышение температуры, покраснение или побледнение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии:

• внезапное появление необъяснимой одышки или тахипноэ;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• острая боль в грудной клетке;
• тяжелое предобморочное состояния или головокружение;
• частое или неритмичное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неверно истолкованы как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых заболеваний (например, инфекции дыхательных путей).

Другие возможные признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, припухлость и незначительный цианоз конечности.

При окклюзии сосудов глаз возможны следующие симптомы: безболезненная нечеткость зрения, которая может прогрессировать до полной потери зрения. Иногда потеря зрения может произойти почти сразу.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

В ходе эпидемиологических исследований была установлена связь между применением КГК и увеличением риска АТЭ (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут иметь летальный исход.

Факторы риска АТЭ

Риск развития АТЭ или нарушения мозгового кровообращения у пациенток, применяющих КГК, повышается при наличии факторов риска (см. таблицу 2). Применение препарата Евра^® противопоказано пациенткам с наличием одного серьезного или множественных факторов риска АТЭ, которые значительно повышают степень риска развития артериального тромбоза (см. раздел "Противопоказания"). Если у женщины несколько факторов риска, возможно, что итоговый риск превышает сумму отдельных факторов; в этом случае необходимо учитывать общий риск развития АТЭ. Если риск превышает пользу, то назначать КГК пациентке не следует.

Таблица 2. Факторы риска АТЭ

Симптомы АТЭ

В случае возникновения симптомов пациентке следует порекомендовать обратиться за неотложной медицинской помощью, а также проинформировать врача о применении КГК.

Симптомы нарушения мозгового кровообращения:

• внезапное онемение или слабость мышц лица, руки или ноги, как правило, на одной стороне тела;
• внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания речи;
• внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения или нарушение зрения;
• внезапная, сильная или продолжительная головная боль без установленной причины;
• потеря сознания или обморок, которые могут сопровождаться судорогами.

Преходящий характер симптомов указывает на транзиторную ишемическую атаку.

Симптомы инфаркта миокарда:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в грудной клетке, плече или за грудиной;
• чувство дискомфорта с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, плечо, эпигастрий;
• чувство переполнения живота, диспепсия или чувство удушья;
• потливость, тошнота, рвота или головокружение;
• выраженная слабость, тревога или одышка;
• учащенное или неритмичное сердцебиение.

Опухоли

В некоторых эпидемиологических исследованиях зарегистрирован повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, длительно применяющих КГК, но вопрос о том, насколько этот вывод объясняется затрудняющими интерпретацию особенностями полового поведения и другими факторами, такими как вирус папилломы человека, остается неразрешенным.

Согласно результатам мета-анализа 54 эпидемиологических исследований, риск выявления рака молочной железы (РМЖ) у женщин, в настоящее время принимающих КГК, слегка повышен (RR=1.24). Избыточный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КГК. Поскольку РМЖ редко встречается у женщин младше 40 лет, избыточное число случаев диагностики РМЖ у женщин, получающих и недавно получавших КГК, является низким по сравнению с общим риском РМЖ. У женщин, когда-либо применявших КГК, выявляются более ранние клинические стадии РМЖ. Повышение риска РМЖ может быть связано с более ранней диагностикой РМЖ у женщин, принимающих КГК, биологическими эффектами КГК или комбинацией этих факторов.

В редких случаях у женщин, принимающих КГК, диагностировались доброкачественные опухоли печени и, еще реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшинным кровотечениям. Поэтому при дифференциальной диагностике в случае выраженных болей в верхней части живота, увеличения размеров печени или появления признаков внутрибрюшинного кровотечения у пациенток, применяющих пластырь трансдермальный Евра^®, необходимо исключать наличие опухоли печени.

Психические расстройства

Подавленное настроение и депрессия - хорошо известные нежелательные реакции при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может быть серьезным расстройством и представляет собой признанный фактор риска суицидального поведения и суицида. При появлении перепадов настроения и симптомов депрессии, в т.ч. вскоре после начала применения КГК, женщине следует обратиться к врачу.

Другие состояния

У женщин с массой тела 90 кг и более эффективность контрацепции может быть снижена (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакологическое действие").

У пациенток с гипертриглицеридемией или наличием ее в семейном анамнезе может быть повышен риск развития панкреатита при использовании КГК.

Несмотря на то что небольшое повышение АД было описано у многих пациенток, использующих гормональные контрацептивы, клинически значимое повышение встречается редко. Однозначная взаимосвязь между применением гормональных контрацептивов и артериальной гипертензией не была установлена. Тем не менее, если во время применения КГК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, применение препарата следует прекратить и начать лечение артериальной гипертензии. Применение КГК может быть продолжено, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

В отношении следующих состояний имеются сообщения об их возникновении или развитии отрицательной динамики во время беременности или приема КГК, но доказательства связи с применением КГК не являются однозначными: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; заболевания желчного пузыря, в т.ч. холецистит и холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; гестационный герпес; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КГК до возвращения маркеров функции печени к норме. Рецидив холестатического зуда, впервые возникшего в период предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения применения КГК.

Хотя КГК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, коррекции режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, как правило, не требуется. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением, особенно в течение первых месяцев применения препарата Евра^®.

Сообщалось о случаях обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне приема КГК.

Экзогенные эстрогены могут провоцировать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Хлоазма: женщины, у которых наблюдалась гиперпигментация кожи лица во время беременности, должны избегать воздействия солнечного или искусственного ультрафиолетового излучения во время применения пластыря трансдермального Евра^®, поскольку такая гиперпигментация бывает не полностью обратимой.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом применения пластыря трансдермального Евра^® необходимо собрать подробный медицинский и семейный анамнез, в т.ч. данные о наследственности, и исключить беременность. Следует провести общее (в т.ч. измерение АД, осмотр и пальпацию молочных желез, маммографию) и гинекологическое обследование.

При подозрении на наследственную предрасположенность к ВТЭ (при наличии ВТЭ у брата, сестры или у родителей), женщину следует направить на консультацию к специалисту. При назначении пластыря трансдермального Евра^® необходимо принимать во внимание вероятность возникновения тромбоэмболических осложнений (тромбофлебиты, венозные тромбоэмболии, включая эмболию легочной артерии, цереброваскулярные заболевания и тромбоз сосудов сетчатки глаза).

При минимальном проявлении симптомов любого из вышеуказанных состояний применение пластыря трансдермального Евра^® должно быть немедленно прекращено.

Во время применения пластыря трансдермального Евра^® женщинам необходимо проходить регулярные профилактические медицинские осмотры. Частота и объем данных осмотров должны определяться соответствующими указаниями, а также должны быть индивидуально подобраны для каждой женщины на основании клинической картины, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо проконсультировать пациенток о необходимости ознакомления инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата и строго придерживаться данных рекомендаций.

Женщин следует проинформировать о том, что пластырь трансдермальный Евра^® не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других болезней, передаваемых половым путем.

Снижение эффективности

Пластырь трансдермальный Евра^® нельзя повреждать или разрезать. Если пластырь трансдермальный Евра^® поврежден (изменена форма, отрезана часть пластыря трансдермального или имеются другие видимые повреждения), то эффективность контрацептивного действия может снижаться.

Нерегулярные кровотечения

На фоне применения любого КГК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), особенно в первые месяцы. По этой причине медицинская интерпретация нерегулярных кровотечений будет иметь значение только после периода адаптации продолжительностью примерно 3 цикла. Если "прорывные" кровотечения сохранятся или появятся после ранее регулярных циклов, на фоне применения пластыря трансдермального Евра^® в соответствии с рекомендациями, необходимо рассмотреть другие причины. Следует оценить вероятность негормональных причин и при необходимости провести надлежащую диагностику для исключения органических заболеваний или беременности. Эти процедуры могут включать в себя диагностическое выскабливание. У некоторых женщин кровотечения "отмены" во время перерыва в применении пластыря не развиваются. Если пластырь трансдермальный Евра^® применялся в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе "Режим дозирования", то беременность маловероятна. Если же до отсутствия первого кровотечения "отмены" пластырь применялся с нарушением рекомендаций или отсутствуют два кровотечения "отмены" подряд, то прежде чем продолжать применение пластыря трансдермального Евра^®, следует исключить беременность.

У некоторых женщин после прекращения применения гормональной контрацепции может наблюдаться аменорея или олигоменорея, особенно, если такие нарушения наблюдались ранее.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пластырь трансдермальный Евра^® не влияет или незначительно влияет на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.

Симптомы: тошнота, рвота, кровотечения из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет. Следует удалить пластырь трансдермальный и проводить симптоматическую терапию.

Примечание: чтобы избежать потенциального лекарственного взаимодействия, следует изучать информацию о назначении сопутствующих лекарственных средств.

Фармакодинамическое взаимодействие

В клинических исследованиях с участием пациентов, получавших лекарственные препараты, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, в комбинации с рибавирином или без него, для лечения вирусного гепатита C, у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КГК, значительно чаще наблюдалось повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН. Кроме того, повышение активности АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КГК, и получавших глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел "Противопоказания"). Таким образом, женщины, применяющие пластырь трансдермальный Евра^®, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, препараты, содержащие только прогестаген, или негормональные методы), прежде чем начинать терапию данными комбинациями. Применение пластыря трансдермального Евра^® можно возобновить через 2 недели после завершения терапии данными комбинациями.

Влияние других лекарственных средств на действие пластыря трансдермального Евра^®

Взаимодействие может развиться с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может быть повышен клиренс половых гормонов, что может привести к "прорывному" кровотечению и/или снижению эффективности контрацепции. В литературе описано следующее лекарственное взаимодействие.

Вещества, повышающие клиренс КГК (снижение эффективности КГК за счет индукции ферментов)

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, модафинил, препараты для лечения ВИЧ-инфекции ритонавир, невирапин и эфавиренз, лекарственные средства, назначаемые в комбинации с препаратами для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа (например, кобицистат), возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Необходимые меры

Индукция ферментов может наблюдаться после нескольких дней терапии. Максимальная индукция ферментов обычно отмечается примерно через 10 дней, но может сохраняться не менее 4 недель после отмены терапии.

Кратковременный курс

Женщины, получающие кратковременный курс лечения лекарственными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, должны использовать барьерные методы контрацепции дополнительно к пластырю трансдермальному Евра^® на протяжении курса лечения и 28 дней после него.

В случае применения препаратов-индукторов длительностью более 21 дня следует сразу начинать новый цикл применения пластыря трансдермального Евра^® без обычного 7-дневного перерыва.

Долговременный курс

При необходимости долговременного лечения лекарственными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени целесообразно применение другого надежного негормонального метода контрацепции.

Вещества с вариативным воздействием на клиренс КГК

При одновременном применении с КГК различные комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С, могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. Итоговый эффект такого воздействия в некоторых случаях может быть клинически значимым.

Таким образом, следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, чтобы выявить потенциальное лекарственное взаимодействие и определить рекомендации. В случае любых сомнений необходимо использовать дополнительный барьерный метод контрацепции, если применяется терапия ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Ингибирование метаболизма этинилэстрадиола

При одновременном применении трехфазного комбинированного перорального контрацептива и эторикоксиба концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивалась на 50-60 %. Считается, что эторикоксиб повышает уровень этинилэстрадиола, ингибируя активность сульфотрансферазы и, следовательно, метаболизм этинилэстрадиола.

Влияние пластыря трансдермального Евра^® на другие лекарственные средства

Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других действующих веществ. Концентрации этих веществ (например, циклоспорина) в плазме крови и тканях могут возрастать. Может потребоваться коррекция дозы сопутствующего препарата.

Ламотриджин: установлено, что КГК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, за счет индукции глюкуронирования ламотриджина. Чтобы избежать снижения противоэпилептической эффективности ламотриджина, может потребоваться коррекция его дозы.

Результаты лабораторных анализов

Применение контрацептивных стероидных гормонов может влиять на результаты анализа определенных лабораторных показателей, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрации в плазме крови белков-переносчиков, например, глобулина, связывающего кортикостероиды, и фракций липидов/липопротеинов, показатели метаболизма углеводов и показатели коагуляции и фибринолиза. В целом эти отклонения остаются в пределах нормального диапазона.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке (в пакете и картонной пачке) в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.