Флодапи^® (Flodapi^®)

Гипогликемическое средство, селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2).

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и сохранять функцию почек.

Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом. Помимо осмотического диуреза и связанного с ним гемодинамического действия, возникающего при ингибировании SGLT2, потенциальными механизмами, обеспечивающими благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки, могут быть вторичные эффекты в отношении метаболизма миокарда, ионных каналов, фиброза, адипокинов и мочевой кислоты.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи, а также концентрацию гликированного гемоглобина за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 ч и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови и/или низкой СКФ на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии, поскольку количество фильтруемой глюкозы небольшое и может быть реабсорбировано переносчиком SGLT1 и неблокированным переносчиком SGLT2.

Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции β-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи.

В клинических исследованиях показано, что терапия дапаглифлозином способствует уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности и предотвращает их ухудшение.

Кроме того, показано, что дапаглифлозин при добавлении к стандартной базовой терапии у пациентов с хронической болезнью почек, способствовал снижению частоты уменьшения рСКФ, развития терминальной сердечной недостаточности, летального исхода вследствие сердечно-сосудистых осложнений или вследствие осложнений со стороны почек.

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max дапаглифлозина в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал C_max дапаглифлозина на 50%, удлинял Т_max в плазме примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Связывание дапаглифлозина с белками плазмы составляет 91%.

Дапаглифлозин - С-связанный глюкозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Средний Т_1/2 из плазмы крови у здоровых добровольцев составлял 12.9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

После приема внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_{0-12 ч}). На долю неизмененного вещества приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в кале. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве: монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости; в составе комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в т.ч. в комбинации с метформином), агонистом рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) эксенатидом пролонгированного действия в комбинации с метформином, препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии; стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек у взрослых пациентов с риском ее прогрессирования для уменьшения риска устойчивого снижения рСКФ, наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Принимают внутрь в дозе 10 мг 1 раз/сут.

Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов, инфекция мочевыводящих путей^_; нечасто - вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания; очень редко - некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)^_; нечасто - снижение ОЦК, жажда; редко - диабетический кетоацидоз (при применении при СД)^_.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; очень редко – ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - дислипидемия, повышение значения гематокрита, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии; нечасто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии.

Повышенная чувствительность к дапаглифлозину; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; нарушение функции почек при рСКФ <25 мл/мин/1.73 м² (для начала терапии), терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Печеночная недостаточность тяжелой степени, инфекции мочевыделительной системы, повышенное значение гематокрита.

С осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью.

Противопоказано применение у пациентов с нарушением функции почек при рСКФ <25 мл/мин/1.73 м² (для начала терапии), при терминальной стадии хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Коррекция дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется.

Следует оценить функцию почек перед началом терапии дапаглифлозином и далее при наличии клинических показаний.

Не рекомендуется применение для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с рСКФ менее 45 мл/мин/1.73 м² ввиду возможной неэффективности дапаглифлозина в данной популяции вследствие механизма его фармакологического действия.

Не рекомендуется применение для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.

У пациентов с сахарным диабет 2 типа с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) возможны нежелательные реакции в виде повышения концентрации паратиреоидного гормона и артериальной гипотензии в группе дапаглифлозина отмечались у большей доли пациентов, чем в группе плацебо.

Дапаглифлозин может вызывать снижение ОЦК, которое иногда может проявляться в виде симптоматической артериальной гипотензии или острых транзиторных изменений концентрации креатинина.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа были отмечены случаи острого поражения почек, некоторые из которых потребовали госпитализации и проведения диализа. У пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²), пациентов пожилого возраста или пациентов, принимающих "петлевые" диуретики, может отмечаться повышенный риск снижения ОЦК или артериальной гипотензии. Перед началом терапии дапаглифлозин у пациентов с одной или более из данных характеристик необходимо провести оценку ОЦК и функции почек. После начала терапии следует проводить наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов артериальной гипотензии, а также контролировать функцию почек.

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может приводить к небольшому снижению АД, отмеченному в клинических исследованиях. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например, у пациентов получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе или у пожилых пациентов.

Пациентов, получающих дапаглифлозин с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, следует проверить на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения дапаглифлозина и немедленно провести обследование пациента.

Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность β-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Дапаглифлозин следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Пациенту рекомендуется обратиться к врачу в том случае, если у него появились боли, чувствительность при прикосновении, эритема или отек в генитальной области или области промежности, которые сопровождаются лихорадкой и недомоганием. Известно, что либо урогенитальная инфекция, либо абсцесс промежности могут предшествовать некротизирующему фасцииту. В том случае, если имеется подозрение на гангрену Фурнье, применение дапаглифлозина следует прекратить и начать незамедлительное лечение (включая антибиотики и хирургическую обработку).

Терапия ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при наличии показаний, незамедлительно начинать лечение. При лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.

Пациентам с сахарным диабетом, принимающим ингибиторы SGLT2, важно рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV ФК по классификации NYHA ограничен.

Вследствие механизма действия дапаглифлозина результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, получающих дапаглифлозин, будут положительными.

Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина могут вызывать развитие гипогликемии. Дапаглифлозин может повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или стимуляторами секреции инсулина. Может потребоваться снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при их сопутствующем применении с препаратом Форсига.

Пациенты с грибковыми генитальными инфекциями в анамнезе более склонны к развитию данных инфекций. Следует контролировать состояние пациентов и проводить соответствующее лечение в случае таких инфекций.

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.

На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном применении дапаглифлозина с препаратом инсулина или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы препарата инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина.

Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1А9.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется.