Фтортиазинон (Fluorothiazinon)

Мишенью действия фтортиазинона является АТФ-аза ключевого фактора патогенности широкого круга грамотрицательных патогенных бактерий – системы секреции третьего типа (ССТТ), а также жгутика, играющих важную роль в патогенности возбудителей инфекционных заболеваний.

Механизм действия: специфическое подавление подвижности, секреции токсинов, инвазии, колонизации, внутриклеточного выживания, образования биопленок патогенными бактериями - Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica, Chlamydia spp. Для Enterococcus spp. и Staphylococcus aureus in vitro показано подавление биопленок.

Действует на патогенные вне- и внутриклеточные бактерии. Не влияет на качественный и количественный состав нормальной микрофлоры кишечника.

После перорального приема в суточной дозе 1800 мг (2 раза/сут с интервалом 12 ч по 900 мг) фтортиазинон всасывается из ЖКТ со скоростью (С_max/AUC_0-t) 0.0496 ± 0.0180 ч^-1. При приеме суточной дозы 1800 мг наблюдались два максимума концентрации фтортазона – C max (1) составил 3.12±1.79 нг/мл через 3.20 ± 1.10 ч, а C_max (2) – 2.43±1.42 нг/мл через 17.60 ± 2.19 ч после приема первой дозы. AUC_0-t и AUC_0-∞ составили 68.59 ± 24.99 и 70.33 ± 28.95 нг/мл×ч соответственно. T_1/2 составил 26.56±11.85 ч при k_el 0.031±0.014 ч^-1 и среднем времени удерживания MRT 23.04±4.03 ч.

Концентрации фтортиазинона характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, концентрации в одной временной точке варьируют от 45.1 до 86.6%.

При курсовом приеме в суточной дозе 1800 мг (по 900 мг с интервалом 12 ч) в течение семи дней происходит накопление свободного фтортиазинона в крови, концентрация увеличилась с 0.71±0.56 нг/мл до 2.89±1.95 нг/мл.

Равновесное состояние достигается на 5 день курсового приема. Коэффициент накопления неизмененного фтортиазинона Racc - 2.67±1.77 (С₁₆₀/С₁₄). При курсовом приеме также отмечается большая межиндивидуальная вариабельность концентраций свободного фтортиазинона на всем протяжении курсового приема, коэффициент вариации находится в значениях от 46.11% (40 ч) до 165% (4 ч).

Расчет величины V_d дал большие результаты, указывающие, что фтортиазинон распределяется во всех жидких средах организма и накапливается в тканях. Вещество преимущественно находится в распределенном по тканям состоянии, что подтверждается данными доклинических исследований. Фтортиазинон обладает выраженной липофильностью (LogD 2.262) и высокой проницаемостью через липидные мембраны (до 60%), что говорит о том, что вещество будет преимущественно находиться в распределенном по тканям состоянии. Значительное накопление фтортиазинона в органах подтверждается результатами доклинических исследований, концентрации свободного фтортиазинона в органах превышают концентрации в крови.

В организме человека фтортиазинон преимущественно метаболизируется с образованием коньюгатов с глюкуроновой кислотой (II фаза метаболизма). Помимо глюкуронида, в пробах обнаруживается сульфат фтортиазинона и метаболиты I фазы - дезэтилфтортиазинон и дезфтортиазинон. Концентрации сульфата, дезэтилфтортиазинона и деэфтортиазинона незначительны и составляют по интенсивности суммарно 0.7% от интенсивности фтортиазинона. Концентрации глюкуронконъюгированного метаболита более чем в 20 раз превышают концентрации свободного фтортиазинона в пробах цельной крови и мочи. Выявление второго пика концентрации фтортиазинона позволяет предположить наличие печеночной экскреции и энтерогепатической циркуляции. В ходе энтерогепатической рециркуляции само соединение или его глюкуроноконъюгат вовлекаются в процесс рециркуляции желчных кислот, в ходе которого также возможен ферментативный гидролиз конъюгатов с увеличением концентрации нативного соединения в кишечнике и крови.

За 1.5 сут с мочой человека свободный фтортиазинон выводится в крайне незначительных количествах. За 36 ч после суточного приема в дозе 1800 мг в среднем обнаружено 0.56x10^-3% исходного соединения. У большинства рассчитанных фармакокинетических параметров наблюдается сильная вариация, которая изменяется от 40.77 до 67.25%. За 36 ч после суточного приема в дозе 1800 мг в среднем обнаружено 0.43% метаболита фтортиазинона.

В комбинации с цефепимом для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, вызванных штаммами микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae.

Внутрь по 600 мг 2 раза/сут. Суточная доза - 1200 мг.

Продолжительность терапии составляет 7–14 дней в зависимости от тяжести состояния.

Инфекции и инвазии: нечасто - инфекция, обусловленная грибами рода Candida.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая брадикардия, синусовая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, рвота, диспепсия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение уровня мочевины, повышение уровня КФК, повышение активности АСТ, снижение уровня гемоглобина; нечасто - повышение активности АЛТ, увеличение СОЭ,повышение уровня билирубина в крови, снижение числа тромбоцитов, снижение относительного содержания гранулоцитов, повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня креатинина в крови.

Безопасность применения фтортиазинона не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Безопасность применения фтортиазинона не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

.

Безопасность применения фтортиазинона не изучалась у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, поэтому перед началом лечения необходимо оценить функции печени и почек.

Потенциал лекарственного взаимодействия фтортиазинона можно расценивать как низкий.