Фостер^® (Foster) инструкция по применению

Фармакодинамика

Препарат Фостер^® содержит беклометазона дипропионат и формотерол. Как и другие комбинации ингаляционных ГКС (иГКС) и селективных бета₂-адреномиметиков, эти два действующих вещества препарата с разными механизмами действия оказывают аддитивное действие в отношении уменьшения частоты обострений бронхиальной астмы.

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат при ингаляционном применении в рекомендованных дозах оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие в дыхательных путях и легких, уменьшая тем самым симптомы и частоту обострений бронхиальной астмы, при этом он вызывает меньшее количество и меньшую выраженность нежелательных эффектов, чем применение ГКС системного действия.

Формотерол

Формотерол является селективным бета₂-адреномиметиком, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое действие наступает быстро, в течение 1–3 мин после ингаляции, и сохраняется в течение 12 ч после приема однократной дозы.

Клиническая эффективность и безопасность препарата Фостер^®

В клинических исследованиях, проведенных у взрослых пациентов, добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшало симптомы бронхиальной астмы и улучшало показатели функции легких.

12-недельное исследование, проведенное у пациентов с бронхиальной астмой с недостаточным контролем симптомов при ранее проводимом лечении (высокими дозами иГКС или средними дозами иГКС + бета_2-адреномиметики длительного действия), показало превосходство беклометазона дипропионата/формотерола 200+6 мкг с пропеллентом гидрофторалкан (ГФА) (2 аэрозольные дозы 2 раза/сут) над монотерапией беклометазона дипропионатом с пропеллентом ГФА в отношении увеличения среднего значения утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) в конце междозового периода (скорректированное среднее значение различий 18.53 л) по сравнению с исходным уровнем.

Другое 24-недельное исследование показало, что беклометазона дипропионат+формотерол 200+6 мкг с пропеллентом ГФА (2 аэрозольные дозы 2 раза/сут) и зарегистрированная комбинация с фиксированными дозами (флутиказон+салметерол 500+50 мкг, 1 аэрозольная доза 2 раза/сут) были сопоставимы по эффективности с монотерапией препаратом беклометазона дипропионата с неэкстрамелкодисперсным размером частиц (в дозе 2000 мкг/сут) в отношении изменений утреннего объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) перед ингаляцией и процента полных дней без симптомов бронхиальной астмы. Какого-либо клинически значимого влияния на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему после 6 месяцев применения беклометазона дипропионата+формотерола 200+6 мкг с пропеллентом ГФА не наблюдалось.

Системная экспозиция беклометазона дипропионата и формотерола в фиксированной комбинации препарата Фостер^® сравнивалась с таковой при применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола.

У здоровых добровольцев, принимавших препарат Фостер^® однократно (4 дозы по 100+6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (ГФА) (4 дозы по 6 мкг), AUC главного активного метаболита беклометазона дипропионата - беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП) и его плазменная C_max при применении препарата Фостер^® были соответственно на 35% и 19% ниже, чем при применении лекарственной формы беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, и, наоборот, скорость его абсорбции была более высокой (0.5 ч против 2 ч) при применении препарата Фостер^® по сравнению с применением только одного беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля.

После применения фиксированной комбинации (препарат Фостер^®) или комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола (из двух отдельных дозированных ингаляторов) плазменные C_max формотерола были подобными, а его системная экспозиция была незначительно выше после применения препарата Фостер^®, чем при применении двух отдельных ингаляторов беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации.

Не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия между беклометазона дипропионатом и формотеролом.

Фармакокинетическое исследование, проведенное у здоровых добровольцев с блокированием с помощью активированного угля желудочно-кишечного всасывания, показало, что биодоступность Б-17-МП из легких при приеме препарата Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) является дозопропорциональной по сравнению с таковой при приеме препарата Фостер^® (дозировка 100+6 мкг) только для AUC [среднее соотношение между системной биодоступностью при применении препарата Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) и препарата Фостер^® (дозировка 100+6 мкг) составляло 91.63 (90% ДИ: 83.79; 100.20)]. Для формотерола фумарата среднее значение соотношения между системной биодоступностью при применении препарата Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) и препарата Фостер^® (дозировка 100+6 мкг) составляло 86.15 (90% ДИ: 75.94; 97.74).

В другом фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев без блокирования желудочно-кишечного всасывания с помощью активированного угля, было показано, что системная экспозиция Б-17-МП при приеме препарата Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) была дозопропорциональной по отношению к таковой при приеме препарата Фостер^® (дозировка 100+6 мкг) [среднее значение соотношения между системной биодоступностью при применении препарата Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) и препарата Фостер^® (дозировка 100+6 мкг) составляло 89.2 (90% ДИ: 79.8; 99.7)]. Общая системная экспозиция формотерола фумарата не изменялась [среднее значение соотношения между системной биодоступностью при приеме препарата Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) и таковой при приеме препарата Фостер^® (дозировка 100+6 мкг) составляло 102.2 (90% доверительный интервал: 90.4; 115.5)].

У здоровых добровольцев применение препарата Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) со спейсерным устройством АэроЧамбер Плюс^® увеличивало поступление в легкие активного метаболита беклометазона дипропионата - Б-17-МП и формотерола на 25% и 32%, соответственно, в то время как системная экспозиция Б-17-МП и формотерола снижалась незначительно на 17% и 17%, соответственно. При этом системная экспозиция неизмененного беклометазона дипропионата увеличивалась на 54%.

Беклометазона дипропионат

Всасывание, распределение и метаболизм

Беклометазона дипропионат - это пролекарство со слабой способностью связывания с глюкокортикоидными рецепторами. Под действием фермента эстеразы он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита - Б-17-МП, который обладает более мощной местной противовоспалительной активностью, чем пролекарство беклометазона дипропионат.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-MП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из легких (36%) и из ЖКТ (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41% проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17-MП составляет около 2% и 62% от номинальной дозы, соответственно.

После в/в введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 и 120 л/ч, соответственно), небольшим V_d в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и большим V_d его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-MП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21-MП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна.

Связывание с белками плазмы умеренно высокое.

Выведение

Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. Конечные элиминационные Т_1/2 беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляют 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.

Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, т.к. он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: Б-21-МП, Б-17-МП и беклометазона.

Не предполагается увеличения системной экспозиции беклометазона дипропионата и его метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. они практически не выводятся почками.

Формотерол

Всасывание и распределение

После ингаляции формотерол абсорбируется, как из легких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции от 60% до 90% от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется, как минимум, 65% проглоченной части дозы. После приема внутрь C_max неизмененного формотерола в плазме достигаются в пределах 0.5-1 ч.

Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64%, связывание с альбумином - 34%. Не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении его терапевтических доз. Т_1/2 после приема внутрь составляет 2–3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 мкг до 96 мкг является линейной.

Метаболизм

Формотерол интенсивно метаболизируется, главным образом, в печени, основным путем его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путем метаболизма является O-деметилирование с последующей конъюгацией. В O-деметилировании формотерола участвуют изоферменты цитохрома P450 CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует ферменты CYP450.

Выведение

После однократной ингаляции формотерола в дозах от 12 до 96 мкг из порошкового ингалятора наблюдается линейное увеличение суммарной почечной экскреции формотерола. В среднем 8% и 25% дозы выделяется почками, в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов, соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг Т_1/2 из плазмы составлял 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляли приблизительно 40% и 60%, соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительного накопления одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером.

После приема формотерола внутрь (40–80 мкг) у здоровых добровольцев 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8% дозы обнаруживалось в моче в виде глюкуронидов.

В общей сложности 67% дозы формотерола при его приеме внутрь выделяется почками (главным образом, в виде метаболитов), а остальная часть выделяется через кишечник. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Особые группы пациентов

Печеночная/почечная недостаточность: фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась. Однако, т.к. формотерол в основном выводится путем печеночного метаболизма, у пациентов с тяжелым циррозом печени ожидается увеличение системной экспозиции формотерола.

Базисная терапия бронхиальной астмы у взрослых пациентов, предусматривающая применение комбинированной терапии (ингаляционный ГКС + бета₂-адреномиметик длительного действия):

• у пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются приемом ингаляционных ГКС и применяемых "по потребности" бета₂-адреномиметиков короткого действия;
• у пациентов, уже получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и бета₂-адреномиметиков длительного действия.

Препарат Фостер^® не предназначен для применения при первоначальном лечении бронхиальной астмы. Режим дозирования действующих веществ, входящих в состав препарата, подбирается индивидуально и должен корректироваться в зависимости от тяжести заболевания, причем не только при начале лечения комбинированными препаратами, но и при коррекции их доз. В том случае, если отдельным пациентам требуется иная комбинация доз активных компонентов, чем в препарате Фостер^®, следует принимать агонист β₂-адренорецепторов и/или ингаляционный ГКС в отдельных ингаляторах.

В связи с экстрамелкодисперсным размером частиц беклометазона дипропионата в препарате Фостер^®, он оказывает более сильное действие, чем беклометазона дипропионат в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсным размером частиц (100 мкг беклометазона дипропионата с экстрамелкодисперсным размером частиц в препарате Фостер^® эквивалентны 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсным размером частиц). Поэтому общая суточная доза беклометазона дипропионата, принимаемая в препарате Фостер^®, ниже, чем общая суточная доза беклометазона дипропионата, принимаемая в лекарственных формах беклометазона дипропионата с неэкстрамелкодисперсным размером частиц.

Это следует принимать во внимание, когда пациент переходит с лекарственной формы беклометазона дипропионата с неэкстрамелкодисперсным размером частиц на препарат Фостер^®. В этом случае доза беклометазона дипропионата должна быть более низкой и может потребоваться ее дальнейшая коррекция в зависимости от индивидуальной потребности пациента.

Взрослым (18 лет и старше) - по 2 ингаляции 2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 4 ингаляции.

Препарат Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) следует применять только для поддерживающей терапии. Имеется препарат Фостер^® в дозировке 100+6 мкг с более низкой концентрацией беклометазона дипропионата для поддерживающей и симптоматической терапии.

Пациентам следует рекомендовать иметь при себе отдельный бронходилататор быстрого действия для купирования приступов бронхиальной астмы в любое время.

Состояние пациентов должно регулярно оцениваться врачом для того, чтобы режим дозирования препарата Фостер^® оставался оптимальным, и изменялся только по рекомендации врача. Дозу следует титровать до наименьшей эффективной для контроля над симптомами бронхиальной астмы. После достижения длительного контроля над симптомами бронхиальной астмы на фоне минимальной рекомендуемой дозы препарата на следующем этапе можно попробовать перейти на монотерапию иГКС.

Препарат Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) не следует применять на этапе снижения дозы, но имеется препарат Фостер^® с более низкой концентрацией беклометазона дипропионата, предназначенный для этапа снижения дозы (Фостер^® в дозировке 100+6 мкг).

Пациентам должно быть рекомендовано применять препарат Фостер^® каждый день, даже в отсутствие симптомов.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста нет необходимости в специальном подборе дозы препарата.

Данные о применении Фостер^® пациентами с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют (см. раздел "Фармакокинетика").

Препарат Фостер^® (дозировка 200+6 мкг) не следует применять у детей и подростков до 18 лет.

Инструкция по применению ингалятора

Препарат Фостер^® предназначен только для ингаляционного применения.

Для эффективности лечения очень важно правильно пользоваться аэрозольным ингалятором, поэтому врач или другой медицинский работник должны показать пациенту, как правильно пользоваться ингалятором. Перед применением препарата пациенту необходимо внимательно прочитать инструкцию по применению препарата Фостер^® и следовать ее рекомендациям (см. ниже).

У ингалятора Фостер^® на задней части распыляющего устройства (ингалятора) имеется счетчик доз (для формы выпуска, содержащей 120 доз) или индикатор доз (для формы выпуска, содержащей 180 доз), которые показывают, сколько ингаляционных доз осталось в ингаляторе. Для формы выпуска, содержащей 120 доз, при каждом нажатии на баллончик и распылении аэрозоля показания счетчика доз уменьшаются на одну единицу. Для формы выпуска, содержащей 180 доз, при каждом нажатии на баллончик и распылении аэрозоля счетчик немного поворачивается, при этом количество оставшихся ингаляционных доз отображается с интервалом в 20 доз.

Не следует допускать падения ингалятора, т.к. это может привести к ошибочному уменьшению показателя оставшихся ингаляционных доз на счетчике доз или индикаторе доз.

Перед первым применением ингалятора или если он не использовался в течение 14 дней и более, следует выпустить одну дозу аэрозоля в воздух, для того, чтобы убедиться в том, что ингалятор работает правильно (тестирование ингалятора).

После тестирования в первый раз ингалятора, содержащего 120 доз, счетчик доз должен показывать цифру 120:

После тестирования в первый раз ингалятора, содержащего 180 доз, индикатор доз должен показывать цифру 180:

Если это возможно, то ингаляции следует проводить в положении "стоя" или "сидя".

Если ингалятор находился на сильном холоде, перед использованием пациенту следует его согреть в своих руках в течение нескольких минут. Никогда нельзя нагревать его другим способом.

Порядок проведения ингаляции

1. Снять защитный колпачок (крышку) с мундштука и проверить его чистоту: мундштук должен быть чистым, незапыленным и не иметь загрязнений или других инородных объектов.
2. Сделать максимально возможный медленный и глубокий выдох.
3. Держать баллончик вертикально, таким образом, чтобы дно было направлено вверх, и охватить губами мундштук без прикусывания его зубами.
4. Затем начать делать медленный и глубокий вдох через рот. После начала вдоха следует нажать на дно баллончика ингалятора для того, чтобы выпустить одну дозу аэрозоля, продолжая при этом делать глубокий вдох.
5. Задержать дыхание на столько, на сколько это возможно, после чего вынуть мундштук изо рта и медленно выдохнуть. Делать выдох в ингалятор нельзя.

Чтобы провести дополнительную ингаляцию, следует подержать ингалятор в вертикальном положении в течение приблизительно 30 секунд и повторить этапы 2-5.

Внимание: не следует проводить этапы 2-5 слишком быстро.

После использования следует закрыть мундштук защитным колпачком (крышкой) и проверить счетчик или индикатор доз.

Когда счетчик доз или индикатор доз показывают цифру 20, пациентам рекомендуется приобрести новый ингалятор. Следует прекратить использование ингалятора, когда счетчик или индикатор доз показывают 0, так как в этом случае оставшееся в устройстве количество раствора может быть недостаточным для распыления полной аэрозольной дозы.

В случае если во время проведения ингаляции аэрозоль выходит или из ингалятора или из уголков рта, следует повторить процедуру ингаляции с этапа 2.

Пациентам со слабыми руками может быть легче держать ингалятор двумя руками таким образом, чтобы указательные пальцы лежали на дне баллончика ингалятора, а оба больших пальца - на основании ингалятора.

После проведения ингаляции пациентам следует прополоскать водой ротовую полость и горло, а также почистить зубы (см. раздел "Особые указания").

В баллончике находится жидкость под давлением. Ингалятор нельзя подвергать воздействию температуры более 50°C и его нельзя прокалывать.

Очистка ингалятора

Для регулярного очищения ингалятора пациентам следует снять защитный колпачок (крышку) с мундштука и протереть мундштук снаружи и изнутри сухой тканью.

Пациенты не должны извлекать баллончик из ингалятора и не должны использовать воду и другие жидкости для очищения мундштука.

Пациенты, которым трудно синхронизировать выпуск аэрозоля со вдохом, могут воспользоваться спейсерным устройством АэроЧамбер Плюс^® (AeroChamber Plus^®). Врачу, фармацевту или медсестре/медбрату следует научить пациентов правильному использованию и уходу за спейсерным устройством, и проверить их технику проведения ингаляции, чтобы удостовериться в оптимальном поступлении лекарственного аэрозоля в легкие. Это может достигаться путем проведения пациентом, использующим спейсерное устройство АэроЧамбер Плюс^®, одного медленного и глубокого вдоха через спейсер без задержек между распылением аэрозоля и ингаляцией.

Препарат Фостер^®содержит беклометазона дипропионат и формотерола фумарат, и поэтому следует ожидать, что он может вызывать побочные эффекты, характерные для указанных компонентов. Не имеется данных о том, что одновременное применение этих активных веществ вызывает дополнительные побочные эффекты.

Нежелательные эффекты, которые ассоциировались с беклометазона дипропионатом и формотеролом, применяемыми в виде фиксированной комбинации в препарате Фостер^® и при их применении в виде отдельных препаратов представлены ниже и сгруппированы по системно-органным классам. Определение категорий частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), неизвестная частота - по имеющимся данным определить частоту встречаемости нежелательного эффекта не представляется возможным.

Часто и нечасто встречавшиеся нежелательные реакции (НЛР) наблюдались в клинических исследованиях, проведенных у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит; нечасто - грипп и гриппоподобные заболевания, грибковые инфекции полости рта, орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, вульвовагинальный кандидоз, гастроэнтерит, синусит, ринит, пневмония^*.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гранулоцитопения; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит; очень редко - реакции гиперчувствительности, включая эритему, отеки губ, лица, глаз и глотки.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: нечасто - состояние беспокойства; частота неизвестна - психомоторная гиперактивность, нарушения сна, тревога, депрессия, агрессивность, отклонения в поведении (преимущественно у детей).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, катаракта; частота неизвестна - нарушение четкости зрения (см. раздел "Особые указания").

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - тубоотит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT_с, изменения ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, фибрилляция предсердий^*, гиперемия, "приливы" крови к коже лица; редко - желудочковая экстрасистолия, стенокардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - дисфония; нечасто - кашель, продуктивный кашель, болезненная чувствительность глотки, астматический кризис со снижением эффективности или неэффективностью ранее обычно помогавших пациенту при приступе бронхоспазма лекарственных препаратов и мероприятий, эритема глотки; редко - парадоксальный бронхоспазм; очень редко - одышка, обострение бронхиальной астмы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дисфагия, чувство жжения в губах, тошнота, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница; редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы, миалгия; очень редко - замедление роста у детей и подростков.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефрит.

Общие реакции: очень редко - периферические отеки.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - увеличение концентрации С-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, повышение концентрации свободных жирных кислот, инсулина, кетоновых тел, уменьшение концентрации кортизола в крови^*; нечасто - повышение АД; редко - понижение АД; очень редко - уменьшение плотности костной ткани.

^* Сообщалось об одном, связанном с лечением препаратом Фостер^® (дозировка 100+6 мкг), случае нетяжелой пневмонии в основном клиническом исследовании у пациентов с ХОБЛ. Другими нежелательными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата Фостер^® (дозировка 100+6 мкг) в клиническом исследовании у пациентов с ХОБЛ, были уменьшение концентрации кортизола в крови и фибрилляция предсердий.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно развитие парадоксального бронхоспазма (см. раздел "Особые указания").

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением формотерола: гипокалиемия, головная боль, тремор, ощущение сердцебиения, кашель, мышечные спазмы и удлинение интервала QT_c.

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением беклометазона дипропионата: грибковые инфекции слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки полости рта, дисфония, болезненная чувствительность глотки. Возможность развития дисфонии и кандидоза могут быть уменьшены с помощью полоскания полости рта и глотки водой или чистки зубов после применения препарата. Кандидоз, протекающий с клиническими симптомами, можно лечить с помощью местной противогрибковой терапии при продолжении лечения препаратом Фостер^®. При применении ингаляционных ГКС, включая беклометазона дипропионат, могут возникать системные эффекты ГКС, в особенности при применении ингаляционных ГКС в высоких дозах в течение длительного времени. Они могут проявляться в виде угнетения функции надпочечников, уменьшения минеральной плотности костной ткани, замедления роста у детей и подростков, развития катаракты и глаукомы (см. раздел "Особые указания").

Возможны также реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд с крапивницей, эритему или отек глаз, лица, губ и горла (глотки и гортани).

• повышенная чувствительность к действующим и вспомогательным веществам препарата;
• детский возраст до 18 лет;

С осторожностью: беременность, роды, период лактации; туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания; тиреотоксикоз; феохромоцитома; сахарный диабет; неконтролируемая гипокалиемия (т.к. лечение бета₂-адреномиметиками само по себе может вызывать потенциально опасную гипокалиемию, особенно при одновременном приеме препаратов, способных вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантина, ГКС и диуретики, а также в связи с тем, что у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипоксия может потенцировать эффекты, связанные с гипокалиемией - см. раздел "Особые указания"); идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; нарушения ритма сердца, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии; тяжелая артериальная гипертензии; аневризма любой локализации; другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистые поражения, особенно атеросклеротические); врожденное или развившееся при применении лекарственных препаратов удлинение интервала QT_c>0.44 сек) (прием формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c).

Беременность

Отсутствует опыт применения пропеллента ГФА-134а (норфлурана) или доказательства его безопасности при беременности и в период грудного вскармливания у человека. Однако исследования по влиянию ГФА-134а на репродуктивную функцию и эмбриофетальное развитие, проведенные на животных, не выявили каких-либо клинически значимых эффектов.

Нет клинических данных по применению препарата Фостер^® при беременности. Исследования, проведенные на животных, с применением комбинации беклометазона дипропионата и формотерола, показали наличие репродуктивной токсичности только после их высокой системной экспозиции. В связи с токолитическим действием бета₂-адреномиметических препаратов особую осторожность следует соблюдать во время родов. Формотерол не следует рекомендовать для применения при беременности и, особенно, в конце беременности или во время родов. Если возможно, следует применять другую (более безопасную при беременности) терапию.

При беременности препарат Фостер^® следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется применять минимальную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы.

Период грудного вскармливания

Нет достаточного количества клинических данных по применению препарата Фостер^® в период грудного вскармливания у человека.

Хотя отсутствуют экспериментальные данные на животных, можно предполагать, что беклометазона дипропионат, как и другие ГКС, проникает в грудное молоко. Хотя неизвестно проникает ли формотерол в грудное молоко у человека, но он был обнаружен в грудном молоке у животных.

Препарат Фостер^® может применяться у кормящих женщин исключительно в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превосходит потенциальный риск для ребенка.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Если у пациентов наблюдаются такие сопутствующие заболевания, как нарушения ритма сердца, особенно AV-блокада III степени и тахиаритмия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелые заболевания сердца: острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистые поражения, особенно атеросклеротические, аневризма, артериальная гипертензия, а также гипертрофия предстательной железы, глаукома, необходимо проявлять особую осторожность при применении препарата Фостер^®, а также таким пациентам может потребоваться мониторинг их состояния.

Лечение пациентов с известным удлинением или подозрением на удлинение интервала QT_c, как врожденным, так и вызванным приемом лекарственных препаратов (QT_c>0.44 сек) следует проводить с осторожностью, т.к. применение формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c.

Также требуется соблюдение осторожности, когда препарат Фостер применяется у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и с нескорректированной гипокалиемией. При лечении бета₂-адреномиметиками может возникать потенциально тяжелая гипокалиемия. Особую осторожность рекомендуется соблюдать у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, т.к. нежелательные эффекты, связанные с гипокалиемией, могут потенцироваться гипоксией. Гипокалиемия может также потенцироваться при одновременном лечении другими лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию, такими как производные ксантина, минералокортикостероиды, ГКС и диуретики ("см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры быстрого действия для снятия симптомов астмы. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Ингаляции формотерола в высоких дозах могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом во время применения препарата Фостер^® следует контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Если планируется общая анестезия галогенсодержащими анестетиками, необходимо предупредить пациента о том, что нельзя проводить ингаляции препарата Фостер^® в течение, как минимум, 12 ч до начала общей анестезии (из-за риска развития нарушений ритма сердца).

Как и при применении других препаратов, содержащих ингаляционные ГКС, следует пересмотреть необходимость применения и дозу препарата Фостер^® у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

Из-за опасности развития обострения бронхиальной астмы или ХОБЛ лечение препаратом Фостер^® нельзя резко прекращать, дозу препарата следует снижать постепенно и под контролем врача.

Если пациент считает лечение неэффективным, он должен обратиться к врачу. Увеличение потребности в применении бронходилататоров для снятия симптомов астмы указывает на ухудшение течения заболевания и требует переоценки лечения бронхиальной астмы. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим жизни, поэтому требуется срочное проведение медицинского обследования пациента. Следует рассмотреть вопрос о необходимости увеличения дозы ГКС (или ингаляционных, или пероральных), а при подозрении на инфекцию - о необходимости применения антибиотиков.

Пациентам не следует начинать лечение препаратом Фостер^® во время обострения бронхиальной астмы, или если у них наблюдается значительное усугубление тяжести ее течения или острое ухудшение течения бронхиальной астмы. Во время лечения препаратом Фостер^® могут возникать серьезные, связанные с бронхиальной астмой, нежелательные явления и осложнения. Если симптомы бронхиальной астмы не удается контролировать или они ухудшаются после начала лечения препаратом Фостер, пациентам рекомендуется продолжить лечение, но обратиться к врачу.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением свистящего дыхания и одышки после ингаляции дозы препарата. Парадоксальный бронхоспазм должен купироваться немедленно с помощью быстро действующих ингаляционных бронходилататоров. Следует прекратить терапию препаратом Фостер^®, пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, перевести пациента на альтернативную терапию.

Препарат Фостер^® не следует применять для первоначального лечения бронхиальной астмы.

Для купирования острого приступа бронхиальной астмы пациентам следует рекомендовать всегда иметь при себе бронходилататор быстрого действия.

Пациент должен быть предупрежден о необходимости ежедневного приема препарата Фостер^® в соответствии с данными врачом рекомендациями, даже если у них отсутствуют проявления бронхиальной астмы.

При достижении контроля над симптомами бронхиальной астмы можно рассмотреть вопрос о постепенном уменьшении дозы препарата Фостер^®. В случае снижения дозы важно проводить регулярное обследование пациента. Следует применять наименьшую эффективную дозу препарата Фостер^® (препарат Фостер^® (дозировка 100+6) с меньшей дозой беклометазона дипропионата, см. раздел "Режим дозирования").

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном применении в высоких дозах. Следует отметить, однако, что вероятность возникновения этих эффектов при применении ингаляционных ГКС намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоид, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому и реже - целый ряд психологических и поведенческих нарушений, включая психомоторное возбуждение, нарушение сна, тревогу, депрессию или агрессию (особенно у детей). Поэтому важно, чтобы такие пациенты регулярно наблюдались врачом и доза ингаляционного ГКС уменьшалась до наименьшей дозы, при которой поддерживается эффективный контроль над симптомами бронхиальной астмы.

Данные фармакокинетики единичных доз показали, что применение препарата Фостер^® со спейсерным устройством, по сравнению с его применением без спейсерного устройства, не увеличивает общей системной экспозиции формотерола и уменьшает системную экспозицию Б-17-МП, в то время как увеличивает системную экспозицию неизмененного беклометазона дипропионата, который поступает в системный кровоток из легких. Однако, т.к. общая системная экспозиция беклометазона дипропионата плюс его активного метаболита не изменяется, отсутствует увеличение риска системных эффектов при применении препарата Фостер^® с указанным спейсерным устройством.

Продолжительное лечение пациентов высокими дозами ингаляционных ГКС может приводить к угнетению функции надпочечников и развитию острой надпочечниковой недостаточности. К группе особого риска относятся дети моложе 16 лет, принимающие ингаляционно дозы беклометазона дипропионата, превышающие рекомендованные. К ситуациям, которые потенциально могут быть пусковыми факторами развития острой надпочечниковой недостаточности, относятся: травма, хирургическое вмешательство, инфекции или быстрое снижение принимаемой дозы беклометазона дипропионата. Симптомы надпочечниковой недостаточности обычно являются неспецифическими: анорексия, боли в животе, снижение массы тела, чувство усталости, головная боль, тошнота, рвота, снижение АД, спутанность сознания, гипогликемия и судороги. Во время стрессовых периодов и при плановых хирургических вмешательствах следует рассмотреть вопрос о дополнительном применении системных кортикостероидов.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует соблюдать осторожность при переводе пациентов на лечение препаратом Фостер^®.

Пациенты, которые переводятся с приема ГКС внутрь на ингаляционные ГКС, могут быть в группе риска уменьшения надпочечникового резерва. Пациенты, которым требовались высокие дозы неотложной терапии ГКС в прошлом или которые получали длительное лечение высокими дозами ингаляционных ГКС, могут также находиться в группе риска. Эта возможность остаточного нарушения функции надпочечников должна всегда иметься в виду в неотложных и плановых стрессовых ситуациях, в связи с чем в этих случаях должен рассматриваться вопрос о проведении соответствующего лечения ГКС. При тяжелых нарушениях функции надпочечников может потребоваться консультация специалиста перед проведением плановых процедур.

Рекомендуется проинструктировать пациента о необходимости полоскать ротовую полость и глотку водой, а также чистить зубы после ингаляции с целью минимизации риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки, а также дисфонии.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что в препарате Фостер^® содержится небольшое количество этанола (меньше, чем 100 мг в одной дозе), однако при применении терапевтических доз количество этанола является очень незначительным и не представляет риска для пациентов.

Нарушения зрения

Возможны сообщения о нарушениях зрения при системном и местном применении ГКС. Если у пациента появляются такие симптомы, как нарушение четкости зрения или другие нарушения зрения, пациент должен быть направлен к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия, о которых сообщалось после применения системных и местных ГКС.

Баллончик находится под давлением: не подвергать воздействию высокой температуры (выше 50°С), не протыкать, не бросать в огонь, даже пустой.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить применяемый препарат при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 3 месяцев.

Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на стикере. Хранение применяемого препарата в холодильнике недопустимо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Фостер^® в рекомендованных дозах не влияет или практически не влияет на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Ингаляционные дозы препарата Фостер^® (дозировка 100+6 мкг) до 12 кумулятивных доз аэрозоля (общая доза беклометазона дипропионата 1200 мкг, формотерола 72 мкг) были изучены у пациентов с бронхиальной астмой. Кумулятивное лечение не вызывало нежелательного влияния на жизненно важные функции, и не наблюдалось ни серьезных, ни тяжелых нежелательных эффектов.

Формотерол

Симптомы: чрезмерно высокие дозы формотерола могут привести к эффектам, типичным для бета₂-адреномиметиков: тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение QT_c - интервала, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия.

Лечение: при появлении симптомов передозировки формотеролом показано поддерживающее основные функции организма и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях показана госпитализация. Может быть рассмотрено применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов при соблюдении крайней осторожности, так как применение бета-адреноблокаторов может вызвать бронхоспазм. Необходимо мониторирование содержания калия в плазме крови.

Беклометазона дипропионат

Однократная ингаляция доз беклометазона дипропионата, значительно превышающих рекомендуемые дозы, может приводить к временному угнетению функции коры надпочечников. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку в большинстве случаев (по данным определения концентрации кортизола в плазме крови) нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. У таких пациентов следует продолжать лечение в дозе, достаточной для контроля над симптомами бронхиальной астмы.

При хроническом приеме чрезмерных доз беклометазона дипропионата может проявиться его системное действие: может возникнуть значимое угнетение коры надпочечников вплоть до адреналового криза. Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся: травма, хирургическое вмешательство, инфекция или быстрое снижение дозы входящего в состав препарат Фостер^® беклометазона.

При хронической передозировке беклометазона дипропионатом имеется риск угнетения функции коры надпочечников (см. раздел "Особые указания"). При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников. Лечение следует продолжать в дозе, достаточной для достижения контроля над симптомами бронхиальной астмы.

Фармакокинетические взаимодействия

Беклометазона дипропионат подвергается очень быстрому метаболизму с помощью ферментов эстераз.

Беклометазон менее зависим от метаболизма изофермента CYP3A, чем некоторые другие ГКС, и, в целом, взаимодействия маловероятны; однако нельзя исключать возможность системных эффектов ГКС при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), и поэтому при применении таких препаратов рекомендуется соблюдать осторожность и проводить соответствующий мониторинг.

Фармакодинамические взаимодействия

Блокаторы β-адренергических рецепторов могут ослаблять или полностью подавлять действие формотерола. Поэтому без настоятельной клинической необходимости препарат Фостер^® не следует принимать одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли, содержащие бета-адреноблокаторы).

При совместном применении препарата Фостер^® и других бета-адренергических лекарственных препаратов возможно усиление побочного действия формотерола, поэтому следует соблюдать осторожность, когда одновременно с формотеролом применяются теофиллин или другие бета-адренергические препараты.

Одновременное применение препарата Фостер^® и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QT_c и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол (алкоголь) могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Одновременное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД.

Существует повышенный риск развития аритмий при проведении общей анестезии препаратами галогенированных углеводородов.

В результате применения бета₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минералокортикостероидами, ГКС и диуретиками (см. раздел "Особые указания"). Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Из-за содержания в препарате Фостер^® небольшого количества этанола имеется теоретическая возможность лекарственного взаимодействия у пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол, имеющих повышенную чувствительностью к этанолу.

До начала использования препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать.

После начала использования препарата

Хранить 3 месяца при температуре не выше 25°С в пределах срока годности препарата.