Гептрал^® (Heptral^®) инструкция по применению

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.

Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансаминировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и т.д. В реакциях транссульфурирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки).

Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования.

Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящие пути.

Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

Клиническая эффективность и безопасность

У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. концентрации прямого билирубина, активности ЩФ, аминотрансфераз и т.д. Холеретический и гепатопротекторный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения.

Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксичными препаратами.

Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 недель лечения. В ряде исследований была подтверждена эффективность адеметионина при лечении повышенной утомляемости у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Объединенный анализ данных, полученный у пациентов с наличием симптомов повышенной утомляемости до начала лечения, доказал эффект лечения адеметионином в отношении уменьшения симптомов повышенной утомляемости в сочетании с рядом других симптомов, таких как депрессия, иктеричность кожных покровов и слизистых, недомогание и кожный зуд.

Лечение адеметионином достоверно улучшало настроение у пациентов с алкогольной болезнью печени, у которых одновременно был достигнут ответ со стороны симптомов повышенной утомляемости. Кроме того, у пациентов с алкогольной болезнью печени и неалкогольной жировой болезнью печени с достигнутым ответом на лечение адеметионином со стороны симптомов повышенной утомляемости также наблюдалось достоверное ослабление таких симптомов, как иктеричность кожных покровов и слизистых, недомогание и кожный зуд.

Всасывание

C_max адеметионина в плазме зависит от дозы и составляет 0.5-1 мл/л через 3-5 ч после однократного приема внутрь в дозах от 400 до 1000 мг. Биодоступность увеличивается при приеме натощак. C_max адеметионина в плазме снижаются до исходного уровня в течение 24 ч.

Распределение

При применении адеметионина в дозе 500 мг V_d составляет 0.44 л/кг. Связывание с белками плазмы крови незначительное, составляет ≤5%.

Метаболизм

Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метальной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован при помощи метионин-аденозил-трансферазы I типа в адеметионин, завершая цикл.

Выведение

В исследованиях у здоровых добровольцев при приеме внутрь меченного (метил ¹⁴С) S-аденозил-L-метионина в моче было обнаружено 15.5±1.5% радиоактивности через 48 ч, а в кале - 23.5±3.5% радиоактивности через 72 ч. Таким образом, около 60% было задепонировано.

Для взрослых в возрасте от 18 лет:

• внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
  • жировая дистрофия печени;
  • хронический гепатит;
  • токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);
  • хронический бескаменный холецистит;
  • холангит;
  • цирроз печени;
  • энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (включая алкогольную);
• внутрипеченочный холестаз у беременных;
• симптомы депрессии;
• повышенная утомляемость при хронических заболеваниях печени.

Препарат назначают внутрь. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, между приемами пищи.

Таблетки препарата Гептрал^® следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом внутрь. В случае, если таблетки имеют цвет, отличный от белого до светло-желтого цвета (вследствие негерметичности алюминиевой фольги), препарат Гептрал^® использовать не рекомендуется.

Рекомендуемая доза препарата Гептрал^® составляет10–25 мг адеметионина на 1 кг массы тела в сутки.

Начальная терапия

Обычно суточная доза для препарата в дозировке 500 мг составляет 1–2 таб./сут (500-1000 мг адеметионина в сутки) и может быть увеличена до 3 таб./сут (1500 мг адеметионина в сутки).

Поддерживающая терапия

От 500 мг/сут до 1500 мг/сут.

Терапия препаратом Гептрал^® может быть начата с в/в или в/м введения с последующим применением препарата Гептрал^® в виде таблеток или сразу с применения препарата Гептрал^® в виде таблеток.

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт применения препарата Гептрал^® не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Гептрал^® пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.

Почечная недостаточность

Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Гептрал^® у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Гептрал^® у данной группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Гептрал у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Среди наиболее частых побочных реакций, выявленных в ходе клинических исследований с участием примерно 2000 пациентов, были: головная боль, тошнота и диарея.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований (n=1922) и в пострегистрационном периоде наблюдения (спонтанные сообщения), перечислены ниже и сгруппированы по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нежелательные реакции внутри каждого системно-органного класса расположены в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения (в рамках одной градации частоты.

* Нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении адеметионина (спонтанные сообщения), не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были отнесены к числу нежелательных реакций с частотой встречаемости "нечасто").

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к адеметионину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл, и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (например, дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма цианокобаламина);
• биполярное расстройство (см. раздел "Особые указания");
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения адеметионина не установлены).

С осторожностью

• I триместр беременности;
• период грудного вскармливания;
• одновременный прием с СИОЗС; трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также безрецептурными препаратами и препаратами растительного происхождения, содержащими триптофан (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• пожилой возраст;
• почечная недостаточность.

Беременность

В клинических исследованиях было показано, что применение адеметионина в III триместре беременности не вызывало нежелательных реакций.

Применение адеметионина в I и II триместрах беременности допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Применение адеметионина в период лактации допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Данные отсутствуют.

Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью.

Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется применять его перед сном.

При применении препарата Гептрал^® у пациентов с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль содержания азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Не рекомендуется применять адеметионин пациентам с биполярными расстройствами.

Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, принимавших адеметионин.

У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьезных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином.

Также имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требовалась, в нескольких случаях состояние тревоги исчезало после снижения дозы или отмены препарата.

Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.

Влияние на результаты определения гомоцистеина иммунологическими методами

Адеметионин искажает результаты иммунологических тестов для определения гомоцистеина, которые могут показать ложное повышение уровня гомоцистеина в плазме крови у пациентов, получающих лечение препаратом Гептрал^®. У данной категории пациентов рекомендуется использовать неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Гептрал^® оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациентам, у которых на фоне приема препарата Гептрал^® возникает головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до его исчезновения

Пациентам, у которых на фоне приема препарата Гептрал^® возникает головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до его исчезновения.

Передозировка препарата Гептрал^® маловероятна.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

Есть сообщение о синдроме избытка серотонина у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно, и следует с осторожностью назначать адеметионин вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также фитопрепаратами и препаратами, содержащими триптофан.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Препарат отпускают по рецепту.