Ликсиана^® (Lixiana^®)

Эдоксабан является высокоселективным прямым и обратимым ингибитором фактора Ха (сериновой протеазы, принимающей участие в конечном этапе свертывания крови). Эдоксабан ингибирует свободный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Ингибирование фактора Ха в каскаде свертывания уменьшает образование тромбина, увеличивает время свертывания и снижает риск образования тромбов.

Фармакодинамические эффекты, измеряемые при помощи анализа анти-Ха активности, являются прогнозируемыми и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана.

Эдоксабан характеризуется быстрым развитием фармакодинамических эффектов - в течение 1-2 часов после приема, что соответствует пиковой экспозиции эдоксабана (C_max). В результате ингибирования фактора Ха (ФХа) эдоксабан увеличивает время свертывания по результатам таких тестов как протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ. Изменения этих показателей свертывания ожидаются при применении терапевтических доз, однако они невелики, очень вариабельны и, таким образом, они не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

После приема внутрь эдоксабан всасывается из ЖКТ, C_max в плазме достигается в течение 1-2 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 62%. Прием пищи в различной степени повышает пиковую экспозицию, однако минимально влияет на общую экспозицию. Эдоксабан плохо растворим при рН 6.0 или выше. Совместное применение ингибиторов протонового насоса не оказывало существенного влияния на экспозицию эдоксабана. Кривая распределения является двухфазной. V_d составляет 107 (19.9) л (среднее значение [стандартное отклонение]). Связывание с белками плазмы in vitro составляет около 55%. При приеме 1 раз/сут не наблюдалось клинически значимого накопления эдоксабана (коэффициент накопления 1.14). Равновесные концентрации достигаются в течение 3 дней. Основным соединением в плазме является неизмененный эдоксабан. Эдоксабан метаболизируется путем гидролиза (посредством карбоксилэстеразы 1), конъюгации или окисления CYP3A4/5 (<10%). У эдоксабана есть 3 активных метаболита; основной метаболит (М-4) образуется в результате гидролиза, он фармакологически активен, и его уровень у здоровых добровольцев составлял менее 10% от экспозиции исходного соединения. Экспозиция других метаболитов составляет менее 5%. Эдоксабан - субстрат эффлюксного транспортного белка Р-гликопротеина, однако он не является субстратом транспортных белков захвата, например, транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1, транспортеров органических анионов ОАТ1 или ОАТ3, или транспортера органических катионов ОСТ2. Его активный метаболит является субстратом ОАТР1В1. У здоровых добровольцев общий клиренс составляет 22 (±3) л/ч; 50% препарата выводится почками (11 л/ч). Почками выводится около 35% введенной дозы. Оставшаяся часть выводится путем метаболизма и билиарной/ кишечной экскреции. T_1/2 после перорального приема составляет 10-14 ч. У здоровых добровольцев эдоксабан продемонстрировал дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 15 до 60 мг.

Профилактика инсультов и системных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ) с одним или более факторами риска, такими как хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст >75 лет, сахарный диабет, наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов.

Для приема внутрь.

Применяется по специальной схеме, в зависимости от показаний и клинической ситуации, функции почек, массы тела, сопутствующей терапии.

Доза составляет 30-60 мг 1 раз/сут.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактическая реакция, аллергический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - внутричерепное кровоизлияние (ВЧК); редко - субарахноидальное кровоизлияние.

Со стороны органа зрения: нечасто - субконъюнктивальное/конъюнктивальное кровоизлияние, внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кровотечения различной локализации; редко - перикардиальное кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, кровотечение в ЖКТ, ротовое/глоточное кровотечение, тошнота; редко - ретроперитонеальное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ГГТ; нечасто - повышение активности ЩФ, АСТ, АЛТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожное кровоизлияние (в мягкие ткани), кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - внутримышечное кровоизлияние (без компартмент-синдрома), внутрисуставное кровоизлияние.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - макрогематурия/уретральное кровотечение.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - вагинальное кровотечение

Местные реакции: кровотечение в месте введения, кровотечение в области послеоперационной раны; редко - субдуральное кровоизлияние, кровотечение, связанное с процедурой.

Повышенная чувствительность к активному веществу; клинически значимые активные кровотечения; состояния или нарушения, связанные со значительным риском развития больших кровотечений (включая имеющиеся или недавние язвенные поражения ЖКТ, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечений, недавние травмы головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или на глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значимые внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения); неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарином, далтепарином), производными гепарина (в т.ч. фондапаринуксом), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарином, дабигатраном, ривароксабаном, апиксабаном), за исключением ситуаций перехода на другой пероральный антикоагулянт, либо применения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера; беременность, период грудного вскармливания; заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Повышенный риск кровотечений, пациенты пожилого возраста при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой; легкое и умеренное нарушение функции печени с повышением активности АЛТ или АСТ >2 ВГН или с повышением концентрации общего билирубина ≥1.5 ВГН; у пациентов с ФПНЭ и высоким КК; при совместном применении с индукторами Р-гликопротеина.

Противопоказание: заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений.

С осторожностью: легкое и умеренное нарушение функции печени с повышением активности АЛТ или АСТ >2 ВГН или с повышением концентрации общего билирубина >1.5 ВГН.

С осторожностью применять у пациентов с ФПНЭ и высоким КК.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, или находящихся на диализе, применение эдоксабана не рекомендуется.

Эдоксабан не показан к применению в виде монотерапии, поскольку это может привести к снижению эффективности. Его можно применять только в процессе перехода с эдоксабана в дозе 30 мг (у пациентов с одним или несколькими клиническими факторами повышения экспозиции) на антагонист витамина К параллельно с приемом подходящей дозы антагониста витамина К.

Эдоксабан повышает риск кровотечений; при его применении возможно развитие серьезных кровотечений, потенциально способных привести к смерти. Как и другие антикоагулянты, эдоксабан рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений. При развитии тяжелого кровотечения эдоксабан необходимо отменить.

В клинических исследованиях кровотечения в области слизистых оболочек (например, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, урогенитальное кровотечение) и анемия отмечались более часто у пациентов, получавших длительную терапию эдоксабаном, по сравнению с пациентами, получавшими антагонисты витамина К. Таким образом, помимо тщательного клинического наблюдения, при необходимости можно проводить лабораторные анализы для определения гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений. Перечисленные ниже подгруппы пациентов имеют повышенный риск кровотечений. После начала лечения за этими пациентами необходимо тщательно наблюдать с целью выявления признаков или симптомов геморрагических осложнений и анемии. В случае необъяснимого снижения гемоглобина или АД требуется искать источник кровотечения.

Достоверный мониторинг антикоагулянтного действия эдоксабана невозможен при помощи стандартных лабораторных анализов. В настоящее время отсутствует какой-либо специфичный препарат, позволяющий устранить антикоагулянтный эффект эдоксабана. Гемодиализ не оказывает существенного влияния на клиренс (выведение) эдоксабана.

При совместном применении эдоксабана с ацетилсалициловой кислотой пациентов пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с потенциально более высоким риском кровотечений.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, или находящихся на диализе, применение эдоксабана не рекомендуется. При применении эдоксабана отмечена тенденция к снижению эффективности на фоне повышения КК по сравнению с надлежащим образом контролируемой терапией варфарином. Таким образом, эдоксабан следует применять у пациентов с ФПНЭ и высоким КК только после взвешенной оценки риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений в каждом конкретном случае. Следует определять клиренс креатинина в начале лечения у всех пациентов и далее - по клиническим показаниям.

До начала терапии эдоксабаном следует провести анализ биохимических показателей функции печени. У пациентов, принимающих эдоксабан более 1 года, рекомендуется периодически контролировать показатели функции печени.

Прием антикоагулянтов должен быть прекращен в случае необходимости проведения хирургических и других вмешательств с целью снижения риска кровотечений. В этом случае прием эдоксабана следует прекратить как можно скорее (рекомендуется как минимум за 24 ч до процедуры). При принятии решения о возможности отложить процедуру до истечения 24 ч с момента приема последней дозы эдоксабана следует оценить риск кровотечений относительно необходимости экстренного вмешательства. После выполнения хирургической или иной процедуры прием эдоксабана следует возобновить сразу после достижения адекватного гемостаза; необходимо учитывать, что время до наступления антикоагулянтного терапевтического эффекта эдоксабана составляет 1-2 ч. Если во время или после хирургического вмешательства невозможен прием пероральных лекарственных препаратов, следует рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта с последующим переходом на пероральный прием эдоксабана 1 раз/сут.

Не рекомендуется применять у пациентов с протезированными клапанами сердца и с умеренным или тяжелым митральным стенозом. Применение эдоксабана не изучалось у пациентов с механическими клапанами сердца, у пациентов в течение первых 3 месяцев после имплантации биопротезов клапанов сердца (с фибрилляцией предсердий или без нее), а также у пациентов с умеренным или тяжелым митральным стенозом. Поэтому применение эдоксабана у таких пациентов не рекомендуется.

Эдоксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА, а также у пациентов с ТЭЛА, которым может потребоваться тромболизис или эмболэктомия из легочных артерий, поскольку в этих клинических ситуациях безопасность и эффективность эдоксабана не изучалась.

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая эдоксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, для пациентов с позитивностью трех типов антифосфолипидных антител (волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител и антител к β2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связана с увеличением частоты рецидивов тромбоза по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хотя при применении эдоксабана не требуется какой-либо рутинный мониторинг, антикоагулянтный эффект можно оценивать с помощью калиброванного количественного анализа анти-ФХа активности (активности против фактора свертывания Ха), что может помочь в принятии решений в конкретных ситуациях, например, при передозировке или необходимости экстренного хирургического вмешательства.

В результате ингибирования фактора Ха (ФХа) эдоксабан увеличивает показатели стандартных тестов свертываемости, например, протромбиновое время, МНО и АЧТВ. Изменения этих показателей свертывания при применении терапевтических доз невелики, очень вариабельны и, таким образом, они не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эдоксабан не оказывает или не оказывает значимого влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Эдоксабан преимущественно абсорбируется в верхних отделах ЖКТ. Таким образом, препараты или заболевания, ускоряющие опорожнение желудка и усиливающие моторику кишечника, потенциально способны снизить растворение и абсорбцию эдоксабана.

Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортного белка Р-гликопротеина. В исследованиях фармакокинетики совместное применение эдоксабана с другими ингибиторами Р-гликопротеина (циклоспорином, дронедароном, эритромицином, кетоконазолом, хинидином или верапамилом) приводило к повышению концентраций эдоксабана в плазме.

При совместном применении эдоксабана с циклоспорином, дронедароном, эритромицином, или кетоконазолом требуется снижение дозы до 30 мг 1 раз/сут для пациентов с ФПНЭ и ВТЭ.

В результате однократного приема циклоспорина в дозе 500 мг с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг отмечалось увеличение AUC и C_max эдоксабана на 73% и 74% соответственно.
При приеме дронедарона в дозе 400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 5-й день отмечалось увеличение AUC и C_max эдоксабана на 85% и 46% соответственно.

При приеме эритромицина в дозе 500 мг 4 раза/сут в течение 8 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 7-й день отмечалось увеличение AUC и C_max эдоксабана на 85% и 68% соответственно.
При приеме кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 7 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 4-й день отмечалось увеличение AUC и C_max эдоксабана на 87% и 89% соответственно.
При совместном применении с ингибиторами Р-гликопротеина хинидином, верапамилом, амиодароном рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг 1 раз/сут.

При приеме хинидина в дозе 300 мг 1 раз/сут на 1-й и 4-й день и 3 раза/сут на 2-й и 3-й день в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 3-й день отмечалось увеличение AUC и C_max эдоксабана на 77% и 85 соответственно.

При приеме верапамила в дозе 240 мг 1 раз/сут в течение 11 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 10-й день отмечалось увеличение AUC и C_max эдоксабана приблизительно на 53%.
При совместном применении амиодарона в дозе 400 мг 1 раз/сут с эдоксабаном 60 мг 1 раз/сут наблюдалось увеличение AUC и C_max на 40% и 66% соответственно. Данные изменения не были расценены как клинически значимые.

Совместное применение эдоксабана с индуктором Р-гликопротеина рифампицином приводило к снижению среднего значения AUC эдоксабана и уменьшению T_1/2 с потенциальным снижением его фармакодинамических эффектов. Совместное применение эдоксабана с другими индукторами Р-гликопротеина (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может приводить к снижению концентраций эдоксабана в плазме. Необходимо соблюдать осторожность при применении эдоксабана с индукторами Р-гликопротеина.

При приеме эдоксабана в дозе 60 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с приемом дигоксина в дозе 0.25 мг 2 раза в сутки (на 8-й и 9-й день) и 0.25 мг 1 раз/сут (с 10 по 14 день) наблюдалось повышение C_max эдоксабана на 17% без значимого эффекта в отношении AUC или почечного клиренса в равновесном состоянии. Значения C_max и AUC дигоксина увеличивались приблизительно на 28% и 7% соответственно. Данные изменения не были расценены как клинически значимые. При совместном применении эдоксабан с дигоксином никакой коррекции дозы не требуется.

Антикоагулянты: совместное применение эдоксабана с другими антикоагулянтами противопоказано вследствие повышенного риска кровотечений.

При совместном применении АСК (100 мг или 325 мг) с эдоксабаном наблюдалось увеличение времени кровотечения по сравнению с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. При одновременном применении эдоксабана с высокими дозами АСК (325 мг) наблюдалось увеличение равновесных значений C_max и AUC эдоксабана на 35% и 32% соответственно. Длительное применение АСК в высоких дозах (325 мг) в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется. Сопутствующую терапию АСК в дозах выше 100 мг следует проводить только под медицинским наблюдением.
В клинических исследованиях допускалось одновременное применение АСК (в низких дозах <100 мг) и других антиагрегантов, включая тиенопиридины: при этом отмечалось приблизительно двукратное увеличение частоты больших кровотечений по сравнению с монотерапией; выраженность данного эффекта была сходной в группах эдоксабана и варфарина. Сопутствующее применение АСК в низких дозах (<100 мг) не влияло на пиковую или общую экспозицию эдоксабана после однократного приема или в равновесном состоянии. Эдоксабан можно принимать в сочетании с низкими дозами АСК (<100 мг/сут).

При совместном применении напроксена и эдоксабана наблюдалось увеличение времени кровотечения по сравнению с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. Напроксен не влиял на C_max и AUC эдоксабана. В клинических исследованиях сопутствующее применение НПВП приводило к увеличению частоты клинически значимых кровотечений. Длительное применение НПВП в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется.

Как и в случае с другими антикоагулянтами, совместное применение эдоксабана с СИОЗС/ИОЗСН может приводить к повышению риска кровотечений вследствие их воздействия на тромбоциты.

Эдоксабан повышал C_max совместно применяемого дигоксина на 28%; тем не менее, влияние на AUC отсутствовало. Эдоксабан не влиял на C_max и AUC хинидина.

Эдоксабан снижал значения C_max и AUC совместно применяемого верапамила на 14% и 16% соответственно.