Мелатонин Эвалар (Melatonin Evalar) инструкция по применению

Всасывание

Мелатонин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. У пациентов пожилого возраста скорость всасывания может быть снижена на 50%. При приеме внутрь в дозе 3 мг C_max в плазме крови и слюне достигается, соответственно, через 20 и 60 мин. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) в сыворотке крови – 60 мин (нормальный диапазон 20-90 мин). После приема 3-6 мг мелатонина С_max в плазме крови, как правило, в 10 раз больше эндогенного мелатонина в сыворотке крови ночью. Одновременный прием пищи задерживает абсорбцию мелатонина.

Биодоступность мелатонина при приеме внутрь колеблется в диапазоне от 9 до 33% (приблизительно составляет 15%).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α₁-кислым гликопротеином и ЛПВП. V_d – около 35 л. Быстро распределяется в слюне и проходит через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме крови.

Биотрансформация

Мелатонин биотрансформируется преимущественно в печени. После приема внутрь подвергается существенной биотрансформации при "первичном прохождении" через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемной биотрансформации может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе биотрансформации мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1А2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина – 6-сульфатоксимелатонин – неактивен.

Выведение

Мелатонин выводится из организма почками. Средний Т_1/2 составляет 45 мин. Выведение осуществляется почками: около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде. На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, табакокурение, прием пероральных контрацептивов. У таких пациентов наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика мелатонина в диапазоне 2-8 мг линейна.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Метаболизм мелатонина, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и С_max получены у пациентов пожилого возраста, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

Почечная недостаточность При длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким Т_1/2 мелатонина у человека.

Печеночная недостаточность. Печень является основным органом, участвующим в биотрансформации мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

Для взрослых с 18 лет:

• при расстройствах сна, в т.ч. обусловленных нарушением ритма "сон-бодрствование", таких как десинхроноз (резкая смена часовых поясов).

Внутрь.

При нарушении сна - по 3 мг (1 таблетка) за 30–40 минут до сна 1 раз/сут.

При десинхронозе в качестве адаптогена при смене часовых поясов (за 1 день до перелета и в последующие 2–5 дней) - по 3 мг (1 таблетка) за 30–40 минут до сна. Максимальная суточная доза - 6 мг (2 таблетки).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пожилых пациентов. С учетом этого, у пациентов пожилого возраста возможен прием препарата за 60–90 минут до сна.

Пациенты с нарушением функции почек

Влияние различной степени нарушений функции почек на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому препарат Мелатонин Эвалар необходимо принимать с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мелатонин Эвалар у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Препарат Мелатонин Эвалар противопоказан к применению у детей младше 18 лет (см. раздел "Противопоказания").

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Табличное резюме нежелательных реакций при применении мелатонина

• повышенная чувствительность к мелатонину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• аутоиммунные заболевания (отсутствуют клинические данные);
• печеночная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Почечная недостаточность (КК >30 мл/мин), пожилой возраст.

Беременность

Данные о применении мелатонина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Применение препарата Мелатонин Эвалар противопоказано во время беременности и у женщин, планирующих беременность (см. раздел "Противопоказания").

Период грудного вскармливания

В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. В период лечения препаратом Мелатонин Эвалар грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел "Противопоказания").

Необходимо информировать женщин, планирующих беременность, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Противопоказано применение при тяжелых нарушениях функции почек (КК менее 30 мл/мин).

C осторожностью применять при почечной недостаточности умеренной и легкой степени (КК >30 мл/мин).

В период применения препарата Мелатонин Эвалар рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Необходимо информировать женщин, планирующих беременность, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем, применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").

При применении препарата Мелатонин Эвалар не следует употреблять алкоголь (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования у пожилых пациентов (см. раздел "Режим дозирования").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата необходимо воздержаться от вождения транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости).

Симптомы: по имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозировке до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. При приеме мелатонина в дозах от 3000 мг до 6600 мг в течение нескольких недель наблюдались такие симптомы как гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль, скотома. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1 г) наблюдалась непроизвольная потеря сознания. При передозировке возможно развитие сонливости.

Лечение: промывание желудка и применение активированного угля, симптоматическая терапия. Клиренс активного вещества предполагается в пределах 12 ч после приема внутрь.

Фармакокинетическое взаимодействие

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3А in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1А in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1А, по-видимому, незначимо. Биотрансформация мелатонина, главным образом, опосредована изоферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A.

Флувоксамин

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и С_max в 12 раз) в плазме крови за счет ингибирования его биотрансформации изоферментами цитохрома Р450: CYP1А2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

5- и 8-метоксипсорален

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8- метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его биотрансформации.

Циметидин

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изоферментов CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего.

Табакокурение

Табакокурение способно снизить концентрацию мелатонина за счет ингибирования изофермента CYP1А2.

Эстрогены

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина в плазме крови путем ингибирования его биотрансформации изоферментами CYP1A1 и CYP1A2.

Изоферменты CYP1А2

Ингибиторы изофермента CYP1A2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина при одновременном применении.

Индукторы изофермента CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина при одновременном применении.

Другое фармакокинетическое взаимодействие

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводились.

Фармакодинамическое взаимодействие

Алкоголь

Во время приема мелатонина не следует употреблять алкоголь, т.к. он снижает эффективность препарата.

Снотворные средства

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между мелатонином и золпидемом через 1 ч после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации, в сравнении с монотерапией золпидемом.

Препараты, влияющие на ЦНС

В ходе клинических исследований мелатонин применялся одновременно с тиоридазином и имипрамином, лекарственными препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном случае не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с мелатонином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий, в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке.