Миробивир (Mirobivir)

Комбинированное противовирусное средство системного действия.

Нирматрелвир - пептидомиметический ингибитор основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментами CYP3A.

В составе данной комбинации ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых 2 раза/сут, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы комбинации. Равновесное состояние достигалось на 2 сут примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5 сут было таким же, как и на 10 сут, во всех дозах.

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей C_max и AUC_inf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2.21 мкг/мл 23.01 мкг×ч/мл соответственно. Медиана времени достижения C_max составила 3 ч. Среднее арифметическое значение терминального T_1/2 составило 6.1 ч. После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднее геометрические значения показателей C_max и AUC_inf ритонавира составили 0.36 мкг/мл и 3.60 мкг×ч/мл соответственно. Медиана времени достижения C_max составила 3.98 ч. Среднее арифметическое значение терминального периода T_1/2 составило 6.1 ч.

При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса. Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения C_max при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 ч. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0.1 л/ч и относительно постоянен при применении различных доз.

Величина C_max ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0.84 мкг/мл, при этом T_1/2 5 ч. При этом величина C_max ритонавира при приеме 100 мг 2 раза/сут составляет 0.89 мкг/мл, при этом T_1/2 составляет 5 ч.

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%. Кажущийся объем V_d ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеином человека, так и с альбумином сыворотки крови человека со сравнительно одинаковым сродством. Исследования распределения в тканях с ¹⁴C-меченным ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира.

Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Исследования in vitro по оценке нирматрелвира без ритонавира, позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2D9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других изоферментов CYP, кроме CYP3A, для которых комбинация нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окислительных метаболитов обнаруживались в кале и моче.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента CYP3A, и в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром CYP3A является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира является почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49.6% и 35.3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и калом соответственно. В экскрементах наряду с неизмененным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом в плазме крови единственным количественно определяемым активным веществом был неизмененный нирматрелвир.

В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиоактивной метки было обнаружено в кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение почками не является основным путем соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в т.ч. с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Принимают внутрь.

Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром 2 раза/сут каждые 12 ч. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что концентрация нирматрелвира в плазме крови будет недостаточна для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира. Курс лечения - 5 дней.

5-дневный курс лечения данной комбинацией следует начинать как можно скорее после установления диагноза COVID-19 и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота.

Следует учитывать возможность развития побочных реакций, обусловленных действием ритонавира, применяемого в качестве усилителя в комбинации с нирматрелвиром.

Повышенная чувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру; печеночная недостаточность тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин); беременность или планирование беременности, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; применение лекарственных средств, клиренс которых в значительной степени от изоферментов CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями; лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности; прием данной комбинации нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного T_1/2 недавно отмененного препарата.

Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с данной комбинацией (указанный перечень является обязательным, но не исчерпывающим): альфа₁-адреноблокаторы (альфузозин), анальгетики (петидин, пироксикам, пропоксифен), антиангинальные средства (ранолазин), противоопухолевые средства (венетоклакс, нератиниб), антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин), противомикробные средства (фузидовая кислота, рифампицин), противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), противоподагрические средства (колхицин), антигистаминные средства (астемизол, терфенадин), антипсихотические средства/нейролептики (луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин), производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд), растительные лекарственные средства (зверобой продырявленный), гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин, симвастатин; ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов - ломитапид); ингибиторы ФДЭ5 (аванафил, силденафил, варденафил), седативные/снотворные средства (клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам, петидин).

С осторожностью

Повышение активности печеночных трансаминаз; гепатит; печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью); почечная недостаточность средней степени (рСКФ от 30 до 60 мл/мин); пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии комбинацией нирматрелвир + ритонавир в дозе 100 мг ритонавира 2 раза/сут).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

При необходимости применения препарата, содержащего данную комбинацию, женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема данной комбинации.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности в течение 7 дней после завершения лечения данной комбинацией.

Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после последнего приема данной комбинации.

Противопоказание: печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

С осторожностью: повышение активности печеночных трансаминаз; гепатит; печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью).

Противопоказание: почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин).

С осторожностью: почечная недостаточность средней степени (рСКФ от 30 до 60 мл/мин).

Применение данной комбинации возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема данной комбинации.

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных, применение данной комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. Поэтому данная комбинация противопоказана пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, включая пациентов, находящихся на гемодиализе.

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышения уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому необходима осторожность при применении данной комбинации у пациентов с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Комбинация нирматрелвир + ритонавир обладает свойствами ингибитора изоферментов CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и характеризуются высоким метаболизмом при "первом прохождении" через печень, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Поэтому противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме увеличивает риск серьезных и/или опасных для жизни реакций.

Начало приема лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A, у пациентов, уже получающих данную комбинацию, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме, метаболизирующихся CYP3A.

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрации компонентов данной комбинации соответственно.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4→CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину и может ингибировать этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к потенциально значимому взаимодействию, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает риск.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и снижать терапевтический эффект данной комбинации.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов.