СИРОЛИМУС (SIROLIMUS) ОПИСАНИЕ

Иммунодепрессант. Действие обусловлено подавлением активации T-клеток за счет блокирования Ca²⁺-опосредованной и Ca²⁺-независимой внутриклеточной передачи сигнала; связыванием со специфическим цитозольным белком – иммунофилином. Снижает активность T- и B-лимфоцитов и подавляет отторжение аллогенного трансплантата.

После приема внутрь быстро всасывается. Время достижения C_max в крови после однократного приема здоровыми людьми составляет 1 ч, после повторного приема внутрь пациентами, находящимися в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки, - 2 ч. Системная биодоступность при одновременном приеме с циклоспорином - около 14%. При повторном приеме средняя концентрация сиролимуса в крови возрастает примерно в 3 раза. Богатая жирами пища снижает C_max на 34%, увеличивает время достижения C_max в 3.5 раза и AUC на 35%. При разведении сиролимуса водой либо апельсиновым соком C_max и AUC существенно не меняются (грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4-опосредованный метаболизм, и поэтому его нельзя использовать для разведения препарата).

При повторном приеме внутрь у пациентов после пересадки почки T_1/2 - 46-78 ч, а C_ss создаются спустя 5-7 сут. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме, - 36 (т.е. активное вещество в значительной степени накапливается в форменных элементах крови). Средняя концентрация сиролимуса в крови - 9 нг/мл (5-14 нг/мл) после приема в дозе 2 мг/сут и 17 нг/мл (10-28 нг/мл) после приема в дозе 5 мг/сут. Сиролимус является субстратом для цитохрома CYP3A4 и для P-гликопротеина. Метаболизируется посредством O-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются 7 малоактивных (сиролимус более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие) основных метаболитов, включая гидроксил, деметил и гидроксидеметил. Выводится на 91% с желчью и лишь незначительная часть (2.2%) - почками.

У больных с печеночной недостаточностью (от легкой до умеренной степени тяжести - класс А или B по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и T_1/2 больше (на 61 и 43% соответственно), а среднее значение клиренса на 33% меньше.

Принимают внутрь. Рекомендуется применение в комбинации с ГКС и циклоспорином в течение 2-3 мес. Поддерживающая терапия при необходимости может быть продолжена в комбинации с ГКС без циклоспорина.

Начальная терапия (в течение 2-3 мес после трансплантации): насыщающая доза – 6 мг однократно в течение 48 ч после трансплантации, затем поддерживающая доза 2 мг/сут. В дальнейшем дозу следует подобрать так, чтобы C_min в крови находилась в пределах 4-12 нг/мл (хроматографический метод). C_min циклоспорина в крови в течение первых 2-3 мес после трансплантации должна поддерживаться на уровне 150-400 нг/мл (моноклональный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: циклоспорин должен быть отменен за 4-8 нед. и дозу сиролимуса следует подбирать в зависимости от его концентрации в крови. Рекомендуется поддерживать C_min в крови 12-20 нг/мл (хроматографический метод).

Со стороны лимфатической системы: очень часто (10%) - лимфоцеле.

Со стороны организма в целом: часто (1-10%) - нарушение заживления ран, отеки, развитие или обострение грибковых, вирусных и бактериальных инфекций (в т.ч. вызванных микобактериями и вирусом Эпштейна-Барр).

Со стороны печени: возможно - гепатотоксичность, включая некроз печени с летальным исходом.

Данные побочные эффекты наблюдались при комбинированной терапии сиролимусом и циклоспорином.

Беременность, период лактации, детский и подростковый возраст, повышенная чувствительность к сиролимусу.

Применение при беременности и в период лактации противопоказано.

В экспериментальных исследованиях показаны эмбрио- и фетотоксичность сиролимуса.

Во время терапии и в течение 12 нед. после ее прекращения следует применять надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком у человека

Терапию должен проводить врач, имеющий соответствующий опыт в трансплантологии.

При выборе режима дозирования сиролимуса следует учитывать его концентрацию в крови, а также клинические симптомы, результаты гистологического исследования и лабораторные данные.

Не рекомендуется применять одновременно с сильными индукторами (в т.ч. с рифампицином, рифабутин) или ингибиторами (например, кетоконазол) системы цитохрома CYP3A4, за исключением случаев, когда польза от проводимой терапии превышает риск, связанный с возможным взаимодействием.

Для оптимизации терапии у всех пациентов требуется контроль концентрации сиролимуса в крови у всех больных.

Концентрации сиролимуса в цельной крови особенно тщательно следует определять у пациентов с печеночной недостаточностью, при одновременном назначении сильных индукторов или ингибиторов микросомального окисления, а также после окончания их приема, при изменении режима дозирования сиролимуса, при снижении дозы или отмене циклоспорина.

Чтобы свести к минимуму колебания концентрации, сиролимус необходимо принимать в одно и то же время (через 4 ч после приема циклоспорина) либо с пищей, либо между ее приемами.

После проведения комбинированной терапии при отмене циклоспорина требуется коррекция режима дозирования сиролимуса.

Иммунодепрессия повышает восприимчивость к инфекциям (включая оппортунистические инфекции и сепсис, приводящие к летальному исходу), может обусловливать развитие злокачественных заболеваний (в т.ч. лимфомы), особенно кожи (воздействие солнечного света и УФ-излучения должно быть ограничено за счет применения защитной одежды и использования средств для загара с высокой степенью защиты).

У пациентов, не получавших противомикробную профилактику, были описаны случаи возникновения пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii (профилактику следует проводить в течение первых 12 мес после трансплантации).

Профилактику ЦМВ-инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации (особенно у пациентов с повышенным риском ее развития).

В период лечения необходим контроль концентрации липидов в крови (назначение сиролимуса сопровождается повышением холестерина и ТГ в сыворотке крови, что может потребовать лекарственной коррекции). Следует оценить соотношение пользы и риска перед началом лечения сиролимусом у пациентов с установленной гиперлипидемией. Необходимо оценивать целесообразность продолжения терапии сиролимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.

При комбинированной терапии с циклоспорином необходимо контролировать функции почек (у пациентов с гиперкреатининемией требуется соответствующая коррекция терапии).

При одновременном назначении с другими лекарственными средствами, обладающими нефротоксичностью, требуется осторожность.

У пациентов, получавших циклоспорин и сиролимус более 3 мес, отмечалась более высокая концентрация сывороточного креатинина и низкий КК, чем у больных, получавших циклоспорин в сочетании с азатиоприном (после успешной отмены циклоспорина отмечалась более низкая концентрация креатинина и высокий КК в сравнении с больными, продолжавшими получать циклоспорин). Не рекомендуется проводить комбинированную терапию сиролимусом и циклоспорином более 3 месяцев

Сиролимус подвергается интенсивному метаболизму под влиянием изофермента CYP3A4 в стенке кишечника и печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств - P-гликопротеина тонкого кишечника

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): применение микроэмульсионной формы циклоспорина А за 4 ч до приема сиролимуса увеличивает C_max, время ее достижения и AUC последнего в 1.8, 1.4 и 1.6 раза соответственно. Прием сиролимуса одновременно или спустя 4 ч после приема циклоспорина не влияет на кинетику циклоспорина у здоровых лиц (сиролимус следует назначать с интервалом в 4 ч после приема циклоспорина).

Рифампицин (индуктор CYP3A4) снижает концентрацию сиролимуса в крови после однократного приема внутрь в дозе 10 мг, увеличивает клиренс примерно в 5.5 раза, снижает AUC и C_max приблизительно на 82 и 71% (требуется коррекция режима дозирования сиролимуса и рифампицина).

Повторный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) увеличивает C_max, время ее достижения и AUC сиролимуса в 4.3, 1.4 и 10.9 раза соответственно (требуется коррекция режима дозирования сиролимуса и кетоконазола).

При одновременном приеме внутрь сиролимуса в дозе 10 мг и дилтиазема в дозе 120 мг C_max, время ее достижения и AUC возрастают соответственно в 1.4, 1.3 и 1.6 раза. Сиролимус не влияет на фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов - дезацетилдилтиазема и дезметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо измерять концентрации сиролимуса в крови и в случае необходимости корректировать дозу последнего.

Нельзя исключить вероятность того, что при длительной терапии сиролимусом возможно изменение эффективности пероральных контрацептивов).

Концентрация сиролимуса в крови повышается вследствие замедления его метаболизма под влиянием ингибиторов CYP3A4 (никардипин, верапамил, клотримазол, флуконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, цизаприд, метоклопрамид, бромокриптин, циметидин, даназол, ритонавир, индинавир).

Концентрация сиролимуса в крови уменьшается вследствие ускорения его метаболизма под влиянием индукторов CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; рифабутин, рифампицин; препараты зверобоя продырявленного).

Ингибиторы P-гликопротеина уменьшают выведение сиролимуса из клеток кишечника и повышают его концентрацию. Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4-опосредованный метаболизм, и поэтому его употребление не рекомендуется.

При одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления симптомов развития рабдомиолиза.