КСИМЕЛАГАТРАН (XIMELAGATRAN) ОПИСАНИЕ

Антикоагулянтное средство. Мощный, конкурентный, обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина, конвертирующего превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба. Является предшественником мелагатрана и после приема внутрь подвергается метаболизму с образованием активного мелагатрана.

После приема внутрь быстро всасывается и метаболизируется в мелагатран путем деэтерификации эстеразами и восстановления. Фермент, участвующий в процессе восстановления не идентифицирован; изоферменты системы цитохрома P₄₅₀ в восстановлении не участвуют. T_max - 2 ч. Биодоступность мелагатрана составляет 23% и не зависит от приема пищи. Прием пищи замедляет абсорбцию ксимелагатрана на 1 ч. C_ss достигается в течение 24 ч. T_1/2 мелагатрана после приема внутрь ксимелагатрана больше, чем после п/к введения мелагатрана из-за большего (примерно в 2 раза) V_d мелагатрана (около 30-40 л); в связи с большей липофильностью ксимелагатрана, он распределяется в недоступные для мелагатрана ткани, где метаболизируется с образованием мелагатрана, что приводит к большему V_d мелагатрана. Связывание мелагатрана с белками плазмы - менее 15%.

В процессе метаболизма ксимелагатрана образуются также 2 промежуточных метаболита, один из которых имеет тромбин-ингибирующую активность, схожую с мелагатраном, другой метаболит фармакологически неактивен. Концентрация метаболитов в плазме низкая (быстро превращаются в мелагатран). Ксимелагатран метаболизируется в печени, легких, кишечнике и почках. Мелагатран не подвергается дальнейшему метаболизму и, в основном, выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации. AUC мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана коррелирует с функцией почек.

In vitro не ингибирует CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4.

Биодоступность мелагатрана при хронической почечной недостаточности выше (21.5%), чем у пациентов с нормальной функцией почек (15.8%). При хронической почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) AUC ксимелагатрана при приеме внутрь применении увеличивается в 6 раз, при п/к введении - в 4 раза, T_1/2 увеличивается в 3 раза.

У пациентов пожилого возраста (56-71 год) AUC мелагатрана увеличивается на 50-60 % и T_max более чем на 20% после приема однократной дозы ксимелагатрана.

При повторном введении уменьшение клиренса мелагатрана коррелирует с уменьшением КК.

При умеренной печеночной недостаточности наблюдаются незначительные изменения AUC мелагатрана. Не отмечено значимых отличий фармакокинетики мелагатрана у пациентов с избыточным весом (индекс массы тела 32-39 кг/кв.м), за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением КК.

Внутрь (с пищей или натощак), по 24 мг 2 раза/сут (на следующий день после операции). Курс лечения - 8-11 дней. После завершения операции лечение начинают с п/к введения мелагатрана, затем переходят на пероральный прием ксимелагатрана.

Переход с мелагатрана/ксимелагатрана на другие антикоагулянты (гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)) и наоборот: пациентам, получающим гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана лечение мелагатраном п/к и последующий прием ксимелагатрана можно начинать через 12 ч после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического применения и перехода на гепарин/НМГ, первое введение гепарина/НМГ должно быть выполнено через 12 ч после приема последней дозы ксимелагатрана.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - послеоперационная анемия; часто - кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, кровотечение из ЖКТ, из мочевыводящих путей; редко - легочное, носовое, вагинальное кровотечение.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, запор, диспепсия, абдоминальная боль, изменение активности «печеночных» ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – инфекции, задержка мочи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение или повышение АД, тахи- или брадикардия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, в т.ч. эритематозная и буллезная, зуд.

Прочие: очень часто - послеоперационная серома; часто - гипертермия, периферические отеки, боль, в т.ч. в спине. При длительном приеме ксимелагатрана (более 2 мес) чаще наблюдалось повышение активности печеночных ферментов (преимущественно трансаминаз), у большинства пациентов повышение было обратимым в течение приблизительно 2 мес после окончания терапии.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения ксимелагатрана при беременности не проводилось. Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери.

Мелагатран выделяется с грудным молоком в незначительном количестве. При применении рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

C осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет).

Пациентам старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

C осторожностью применять при хронической почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), массе тела менее 50 кг.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования и продолжительности лечения. В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

При приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен. Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.

Активность АЛТ необходимо определить до начала операции.

Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение гемоглобина во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врожденное или приобретенное нарушение свертывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.

Существует ограниченный опыт применения ксимелагатрана в рекомендуемой дозе при умеренной хронической почечной недостаточности (КК 30-50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования у выведение и увеличение AUC мелагатрана, особенно в послеоперационном периоде.

Пациентам старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

При п/к применении мелагатрана с последующим пероральным приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу. Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1-2 ч после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности применения ксимелагатрана с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием лекарственных средств, для которых существует опыт длительной профилактики.

Имеющиеся клинические данные по применению ксимелагатрана у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/м² ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

Пациенты, имеющие показания к длительному приему антагонистов витамина К до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, пациентов следует переводить на другие антагонисты (если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами) до операции. Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана/ксимелагатрана должен осуществляться с предварительным переводом на гепарин/НМГ (ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К мелагатрана/ксимелагатрана) и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина К, пока не будет достигнуто стабильное значение MHO в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина К.

Одновременный прием ксимелагатрана и лекарственных средств, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивает риск развития кровотечения (например, ацетилсалициловая кислота - в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут, НПВП и декстран). В случае необходимости совместного применения этих лекарственных средств, их прием должен проходить под тщательным наблюдением.

Одновременный прием эритромицина повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортных белков, возможно Р-гликопротеина).

Следует избегать совместного применения с антагонистами витамина К, гепарином и его производными, НМГ, фондапаринуксом натрия, дезирудином, тромболитиками, антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, клопидогрелем, тиклопидином, ацетилсалициловой кислотой (более 500 мг/сут), дипиридамолом и сульфинпиразоном.

Возможно повышение AUC мелагатрана при взаимодействии с ингибиторами Р-гликопротеина (в т.ч. эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин); снижение - с индукторами Р-гликопротеина (в т.ч. рифампицин).

При совместном применении этих лекарственных средств с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.