ЦЕФТОБИПРОЛ МЕДОКАРИЛ (CEFTOBIPROLE MEDOCARIL) ОПИСАНИЕ

Бета-лактамный антибиотик системного действия, цефалоспорин. Цефтобипрол проявляет бактерицидную активность путем связывания с важными пенициллин-связывающими белками (PBP) у чувствительных бактерий. У грамположительных бактерий, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), цефтобипрол связывается с PBP2a. Цефтобипрол продемонстрировал активность in vitro в отношении штаммов с дивергентным гомологом mecA (mecC или mecALGA251). Цефтобипрол также связывается с белком PBP2b у Streptococcus pneumoniae (с промежуточной чувствительностью к пенициллину), белком PBP2x у S.pneumoniae (устойчивый к пенициллину) и с белком PBP5 у Enterococcus faecalis.

Эффективен в отношении следующих возбудителей у пациентов с нозокомиальной пневмонией (исключая нозокомиальную пневмонию, ассоциированную с ИВЛ) и внебольничной пневмонией, которые были чувствительны к цефтобипролу in vitro: Staphylococcus aureus (включая MRSA), Streptococcus pneumoniae (включая MDRSP), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae.

Клиническая эффективность не установлена в отношении следующих возбудителей, хотя исследования in vitro показывают, что они часто проявляют чувствительность к цефтобипролу при отсутствии приобретенного механизма резистентности: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp.

Данные in vitro указывают на то, что следующие виды устойчивы к цефтобипролу: Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, Комплекс Burkholderia cepacia, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacteria, Norcardia spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Данные доклинических исследований токсичности

Только у мелких животных, таких как крысы и мартышки, наблюдалась обратимая почечная токсичность из-за преципитации цефтобипрола в дистальных канальцах при высоких дозах, и после болюсного введения. Отсутствие почечной токсичности у животных показано при концентрациях в моче, до 12 раз превышающих концентрацию у людей при терапевтической дозе.

Судороги наблюдались как после однократного, так и поле многократного введения в дозе, в шесть раз и более превышающей воздействие на человека, в зависимости от C_max.

Раздражение в месте инфузии, приводящее к образованию тромба, наблюдалось у мелких животных (крыс и мартышек), но не у собак.

В исследовании пре- и постнатального развития на крысах размер потомства и выживаемость до 4 дней после родов уменьшались при дозах, токсичных для матери.

Актуальность этих данных для человека неизвестна.

При введении однократной дозы 500 мг в течение 120-минутной инфузии C_max составляет 29.2 (5.52) мкг/мл, AUC 90.0 (12.4) мкг×ч/мл, T_1/2 3.1 (0.3) ч, клиренс 4.89 (0.69) мл/мин. При введении многократной дозы 500 мг каждые 8 ч в течение 120-минутной инфузии C_max составляет 33.0 (4.83) мкг/мл, AUC 102 (11.9) мкг×ч/мл, T_1/2 3.3 (0.3) ч, клиренс 4.98 (0.58) мл/мин. Цефтобипрол минимально (16%) связывается с белками плазмы, независимо от концентрации. V_ss цефтобипрола (18 л) приблизительно равен объему внеклеточной жидкости у человека.

Цефтобипрол медокарил является пролекарством цефтобипрола. Превращение цефтобипрола медокарила в активный цефтобипрол происходит быстро и опосредуется неспецифическими эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства незначительны и измеримы в плазме и моче только во время инфузии. Метаболитом, возникающим в результате трансформации пролекарства, является диацетил, который является эндогенным соединением. Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму с образованием метаболита с открытым кольцом, который является микробиологически неактивным. Системная экспозиция метаболита с открытым кольцом значительно ниже, чем для цефтобипрола, и составляет примерно 4% исходного количества у субъекта с нормальной функцией почек.

Исследования in vitro показали, что цефтобипрол является ингибитором печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3, но не является ингибитором транспортеров PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Цефтобипрол является потенциально слабым субстратом почечных транспортеров OAT1 и OCT2.

Связывание цефтобипрола с белками низкое (16%).

Потенциал взаимодействия цефтобипрола и других препаратов минимален, поскольку метаболизируется лишь небольшая часть цефтобипрола. Таким образом, значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к цефтобипролу медокарилу микроорганизмами: нозокомиальная (внутрибольничная) пневмония, за исключением нозокомиальной пневмонии, ассоциированной с ИВЛ; внебольничная пневмония.

Вводят в/в в виде 2-часовой инфузии каждые 8 ч.

Инфекции и инвазии: часто - грибковые инфекции (включая грибковые инфекции вульвы и влагалища, кожи и слизистой оболочки ротовой полости); нечасто - Clostridium difficile-ассоциированный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия, лейкопения, анемия, тромбоцитоз, тромбоцитопения; частота неизвестна - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, зудящую сыпь и лекарственную гиперчувствительность); нечасто - анафилактические реакции.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, возбуждение (включая беспокойство, панические атаки и ночные кошмары).

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия, головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - судороги (включая приступы эпилепсии, генерализованные тонико-клонические судороги, миоклонус, судорогоподобные явления и эпилептический статус).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, боль в горле, астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЛДГ и ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (включая макулярную, папулезную, макуло-папулезную и генерализованную сыпь), зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность (включая нежелательные взаимодействия с нефротоксичными лекарственными препаратами).

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - реакции в месте инфузии; нечасто - периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипонатриемия; нечасто - гипокалиемия, повышение уровней триглицеридов, креатинина, глюкозы в крови; частота неизвестна - положительный результат прямого теста Кумбса.

Повышенная чувствительность к цефтобипролу медокарилу, антибиотикам группы цефалоспоринов, к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав используемого препарата; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактические реакции) к другим бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллинам или карбапенемам) в анамнезе; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Не следует применять данное средство во время беременности, если это не является жизненно необходимым.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии цефтобипрола медокарилом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Клинический опыт применения цефтобипрола медокарила у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует. Однако поскольку цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и выводится преимущественно почками, коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлена, применение противопоказано.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется, за исключением случаев почечной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести.

В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию следует немедленно прекратить и предпринять экстренные противошоковые мероприятия.

Судороги во время лечения данным средством чаще всего возникали у пациентов с нарушениями со стороны ЦНС/судорожными расстройствами в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Пациенты с нозокомиальной пневмонией, ассоциированной с ИВЛ

Цефтобипрола медокарил не следует применять у пациентов с нозокомиальной пневмонией, ассоциированной с ИВЛ.

С осторожностью применять у пациентов с нозокомиальной пневмонией, которым впоследствии потребовалась ИВЛ.

Клиническая эффективность в отношении специфических возбудителей

Цефтобипрол, как и другие цефалоспорины, инактивируется бета-лактамазами, которые могут продуцировать штаммы Enterobacteriacea, включая многие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), сериновые карбапенемазы, металлобета-лактамазы класса B (среди прочих). Поэтому, при выборе данного средства, следует учитывать информацию о распространенности БЛРС-продуцирующих штаммов Enterobacteriaceae.

Во время лечения цефтобипрола медокарилом рекомендуется использовать ферментативный метод выявления глюкозурии, из-за потенциального влияния на результаты тестов с использованием техники восстановления меди.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Головокружение является частой нежелательной реакцией при применении данного средства, поэтому в период лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Возможное взаимодействие на уровне ферментов группы цитохрома P450 не исключается.

Цефтобипрол может повышать концентрации препаратов, выводимых переносчиками OATP1B1 и OATP1B3, таких как статины (питавастатин, правастатин, розувастатин), глибурид и бозентан.

Рекомендуется соблюдать осторожность при введении цефтобипрола вместе с препаратами с узким терапевтическим индексом.