БЕЛИМУМАБ (BELIMUMAB) ОПИСАНИЕ

Стимулятор B-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства ФНО. Подавляет апоптоз B-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку B-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS, что приводит к повышению уровня BLyS в плазме крови. Существует значительная корреляционная связь между степенью активности СКВ (при оценке по индексу активности системной красной волчанки в модификации Рациональной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (SELENA-SLEDAI) и уровнем BLyS в плазме крови.

Белимумаб является человеческим моноклональным антителом класса IgG₁λ, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с B-лимфоцитами не напрямую, но за счет связывания с BLyS и его нейтрализации белимумаб подавляет жизнеспособность B-лимфоцитов, в т.ч. аутореактивных, и снижает дифференцировку B-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

После в/в введения белимумаба в дозе 10 мг/кг C_max составляет 313 мкг/мл, AUC - 3.083 сут × мкг/мл, T_1/2 в фазе распределения - 1.75 сут, T_1/2 в терминальной фазе - 19.4 сут, системный клиренс - 215 мл/сут, V_ss - 5.29 л.

При п/к введении C_max белимумаба в сыворотке крови в равновесном состоянии составила 108 мкг/мл, и время достижения равновесной C_max составляло 2.6 сут. Биодоступность белимумаба составляет около 74%.

Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации белимумаба не проводились.

После п/к введения T_1/2 в терминальной фазе белимумаба составлял 18.3 сут. T_1/2 в фазе распределения - 1.1 сут. При п/к введении двухфазное снижение, наблюдаемое при в/в введении белимумаба, было замаскировано фазой медленного всасывания. Системный клиренс составил 204 мл/сут. На основании популяционного фармакокинетического моделирования и имитации было спрогнозировано, что средние равновесные концентрации белимумаба при п/к введении в дозе 200 мг 1 раз в неделю у взрослых с волчаночным нефритом будут аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых с волчаночным нефритом, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг в/в каждые 4 недели.

Для в/в инфузий: лечение системной красной волчанки в активной фазе при наличии аутоантител - у взрослых, получающих стандартную терапию.

Для п/к введения: для снижения активности заболевания у пациентов в возрасте 5 лет и старше, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой и наличием антител; лечение волчаночного нефрита у пациентов старше 18 лет, получающих стандартную терапию.

В/в инфузия: рекомендуемая доза – 10 мг/кг с интервалом 2 недели при первых трех инфузиях, при последующих инфузиях интервал составляет 4 недели.

П/к: 200-400 мг 1 раз в неделю в область живота или бедра.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, вирусные инфекции ЖКТ.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, бронхит, фарингит.

Со стороны нервной системы: бессонница, депрессия, мигрень.

Иммунологические реакции: нельзя исключить образование антител против белимумаба (клиническое значение неизвестно).

Аллергические реакции: в постмаркетинговых наблюдениях отмечены анафилактические реакции с летальным исходом.

Общие реакции: пирексия, боль в конечностях.

Прочие: цистит, лейкопения.

Повышенная чувствительность к белимумабу.

С осторожностью

Одновременное применение с другими препаратами, действие которых направлено на подавление активности B-лимфоцитов.

Применение у пациентов с тяжелыми или хроническими инфекциями.

Безопасность применения белимумаба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не изучена.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований белимумаба у беременных женщин не проводилось. Антитела к иммуноглобулину G, в т.ч. к белимумабу, способны проникать через плацентарный барьер. Применение белимумаба при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время лечения белимумабом и, по крайней мере, в течение 4 мес после окончания терапии. Пациенты должны сообщить врачу о планируемой или наступившей беременности, а также о планируемом грудном вскармливании.

При необходимости применения белимумаба в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что белимумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян рода Cynomolgus. Прямого или непрямого тератогенного действия не отмечено. Случаев гибели плода или новорожденного не отмечалось. Значение этих данных для человека неизвестно. У обезьян белимумаб выделялся с грудным молоком.

Применяется п/к у детей в возрасте 5 лет и старше по показаниям.

Белимумаб следует вводить в условиях, которые позволяют оказать неотложную помощь в случае развития аллергических, анафилактических и инфузионных реакций.

На фоне применении белимумаба побочные реакции со стороны психики (тяжелая депрессия, суицидальное поведение) в большинстве случае наблюдались у пациентов с указанием в анамнезе на депрессию или другие серьезные психические нарушения; эти пациенты в большинстве случаев получали психотропные препараты. Неизвестно, повышает ли белимумаб риск развития этих нарушений.

Пациентов, получающих белимумаб, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу при ухудшении депрессии, суицидальных мыслях или изменении настроения.

Живые вакцины не следует вводить за 30 дней до и во время терапии белимумабом, т.к. клиническая безопасность одновременного применения не установлена.

Не имеется данных о возможности вторичного инфицирования пациентов, получающих белимумаб, от лиц, которым вводили живые вакцины, или о влиянии белимумаба на новую иммунизацию. Учитывая механизм действия, белимумаб может нарушать развитие иммунного ответа.

Случаев малигнизации на фоне применения белимумаба не отмечено.

С осторожностью следует применять белимумаб у пациентов пожилого возраста.

Белимумаб не рекомендуется комбинировать с биологическими медицинскими препаратами или циклофосфамидом для в/в введения.

Долгосрочные доклинические исследования по изучению канцерогенности белимумаба не проводились. Мутагенный потенциал белимумаба не оценивался.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших стандартную терапию системной красной волчанки, белимумаб вводили в сочетании с другими препаратами, включая кортикостероиды, противомалярийные средства, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, в т.ч. азатиоприн, метотрексат, микофенолат, антигипертензивные средства ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и НПВС; при этом не отмечено клинически значимых эффектов этих препаратов на фармакокинетику белимумаба.