ПЕРАМПАНЕЛ (PERAMPANEL) ОПИСАНИЕ

Противосудорожное средство. Считается, что перампанел уменьшает судорожные приступы, блокируя возбуждающие сигналы в головном мозге. Перампанел прикрепляется к рецепторам АМРА на нервных клетках и тем самым блокирует действие глутамата, который обычно играет ключевую роль в передаче возбуждающих сигналов от одной нервной клетки к другой.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект "первого прохождения" через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, максимальная концентрация перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 ч. Связывание с белками плазмы составляет около 95%. Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования. Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3A. Однако метаболизм перампанела еще не до конца изучен, и другие его пути не могут быть исключены.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

После приема меченого радиоактивностью перампанела у здоровых пожилых добровольцев 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. Средний T_1/2 перампанела составлял 105 ч.

У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Лечение эпилепсии

В составе комбинированной терапии для лечения парциальных приступов при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов у взрослых, подростков в возрасте от 12 лет и старше и детей в возрасте от 4 до 11 лет

Лечение генерализованных приступов, которые вызывают судороги или приступы пристального взгляда у взрослых, подростков от 12 лет и старше и детей от 7 до 11 лет.

Принимают внутрь.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, схемы терапии.

Очень часто: головокружение, сонливость.

Часто: повышение или снижение аппетита, повышение массы тела, чувство агрессии, гнева, беспокойства, спутанность сознания, повышенная раздражительность, атаксия, нарушение походки, нарушение равновесия, дизартрия, диплопия, центральное головокружение, тошнота, боль в спине, утомляемость, падения.

Возможно: DRESS-синдром, синдром Стивенса-Джонсона.

Повышенная чувствительность к перампанелу, тяжелая почечная недостаточность, пациенты, находящиеся на гемодиализе, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания, дети в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг.

Применение у детей младше 4 лет по показанию парциальные приступы и у детей младше 7 лет по показанию генерализованные приступы не рекомендовано (безопасность и эффективность перампанела на настоящий момент не установлена).

Противопоказано применение у детей в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг.

У пациентов, принимающих противосудорожные средства по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Рекомендуется завершать терапию перампанелом постепенно для того, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. В крайних случаях возможно резкое прекращение приема препарата, учитывая его длительный период выведения и относительно медленное снижение его концентрации в плазме после прекращения приема.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении перампанела пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Перампанел обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управления транспортом и использования механизмов. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия.

Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую терапию противосудорожными препаратами индукторами CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших препараты, не влияющие на активность этих изоферментов. Эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при замене или добавлении сопутствующих ПЭП.

Переносимость и эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, т.к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме и может потребоваться коррекция его дозы.

Некоторые противосудорожные средства, являющиеся индукторами изоферментов (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин) увеличивают общий клиренс перампанела и соответственно снижают его плазменные концентрации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев, карбамазепин, известный мощный индуктор изоферментов CYP450, снижал концентрацию перампанела на 2/3.

При одновременном приеме перампанела с окскарбазепином, клиренс последнего снижался на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) уменьшал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20%, продлевал его T_1/2 на 15% (67.8 ч против 58.4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента CYP3A4 с T_1/2 большим, чем у кетоконазола или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиления эффекта. Мощные ингибиторы других изоферментов цитохрома Р450 также потенциально могут увеличивать концентрацию перампанела.

На фоне приема перампанела в дозе 12 мг/сут эффективность прогестаген-содержащих гормональных контрацептивов, может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.

В исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев эффект, оказываемый перампанелом на внимательность и быстроту реакции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии. Этот эффект также наблюдается при приеме перампанела в комбинации с другими средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС.