ТРАСТУЗУМАБ ЭМТАНЗИН (TRASTUZUMAB EMTANSINE) ОПИСАНИЕ

Противоопухолевое средство. Представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC(4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fсγ и белком комплемента C1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает "слущивание" внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Трастузумаб эмтанзин вводятся в/в. Средняя С_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови составляет 83.4 (±16.5) мкг/мл при в/в введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. После в/в введения V_d трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плазмы.

После многократного в/в введения каждые 3 недели кумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro DM1 является субстратом гликопротеина Р.

После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0.68 л/сут, T_1/2 - приблизительно 4 сут.

У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях - Response Evaluation Criteriain Solid Tumors), исходная концентрация "отщепленного" внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность ACT в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени - с мочой.

Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения трастузумаба эмтанзина в дозе 3.6 мг/кг пациентам с метастатическим HER 2- положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс А по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1.5×ВГН и/или АЛТ или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с АЛТ и/или ACT >ВГН, но <20×ВГН; n=8) нарушение функции печени.

Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.

Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1 цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38% и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Во время 3 цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Метастатический рак молочной железы.

При неоперабельном местно-распространенном или метастатическом HER2-положительном раке молочной железы трастузумаб эмтанзин применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 мес после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации).

Перед началом применения трастузумаба эмтанзина необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

Вводят в/в капельно.

Рекомендуемая доза составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл).

Терапию продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Лекарственные препараты для терапии возможных инфузионных реакций аллергического/анафилактического типа, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения.

Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, перерыв в лечении или полное прекращение терапии трастузумабом эмтанзином.

Если доза трастузумаба эмтанзина была снижена, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия.

Психические нарушения: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль, головокружение; часто - нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения; часто - дисфункция левого желудочка, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз в крови; часто - повышение активности ЩФ в крови; нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны лабораторных и инструментальных данных:

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки, инфузионные реакции; нечасто - экстравазация в месте инфузии.

Инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии; почечная недостаточность тяжелой степени, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин); печеночная недостаточность, включая повышение активности печеночных трансаминаз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены); узловая регенеративная гиперплазия печени; симптоматическая застойная сердечная недостаточность; значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения; серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит; одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; количество тромбоцитов <100000/мм³ перед началом лечения; периферическая невропатия ≥3 степени тяжести перед началом лечения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих трастузумаб эмтанзин, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 7 мес после введения последней дозы.

Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять при нарушениях функции печени легкой или умеренной степени тяжести, дисфункции левого желудочка.

Применять только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуногистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).

Терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью прекратить, если диагностирована диффузная интерстициальная болезнь легких или пневмонит.

У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, повышен риск развития нарушений со стороны легких.

Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска гепатотоксичности. Следует оценить функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением трастузумаба эмтанзина.

У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. В таких случаях требуется коррекция дозы.

Эффективность и безопасность трастузумаба эмтанзина не изучены у пациентов с активностью печеночных трансаминаз >2.5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1.5×ВГН перед началом лечения. Терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью прекратить в случае повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН.

Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) - редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.

Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности трансаминаз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.

Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были: возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м²).

Перед началом применения трастузумаба эмтанзина, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.

Не изучались эффективность и безопасность лечения трастузумаба эмтанзина у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии; с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.

В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение трастузумаба эмтанзина или полностью отменить терапию.

В ходе лечения трастузумабом эмтанзином, особенно во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.

Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях. Препараты для лечения симптомов данных реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения. Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию трастузумабом эмтанзином следует полностью отменить.

Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100 000/мм³, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в т.ч. низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением трастузумаба эмтанзина.

Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и трастузумаба эмтанзина из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).

Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию трастузумабом эмтанзином до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно три Т_1/2 препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).