МИФАМУРТИД (MIFAMURTIDE) ОПИСАНИЕ

Противоопухолевое средство, синтетическое производное мурамилдипептида (МДП), который является самым маленьким существующим в природе иммуностимулирующим компонентом клеточной стенки Mycobacterium spp. Он обладает такими же иммуностимулирующими свойствами, как природный МДП с дополнительным преимуществом более длительного T_1/2 из плазмы.

Мифамуртид является специфическим лигандом NOD2, рецептора, который локализуется главным образом на моноцитах, дендритных клетках и макрофагах. Мифамуртид является мощным активатором моноцитов и макрофагов. Активация макрофагов человека мифамуртидом связана с продукцией цитокинов, включая ФНОα, ИЛ-1 (ИЛ-1β), ИЛ-6 , ИЛ-8 и ИЛ-12 и молекул адгезии, включая связанный с функцией лимфоцитов антиген-1 и молекулы межклеточной адгезии-1. Обработанные in vitro человеческие моноциты уничтожали аллогенные и аутологичные опухолевые клетки (включая меланому, карциному яичников, толстой кишки и почек), но не проявляли токсичности по отношению к нормальным клеткам.

Введение мифамуртида in vivo приводило к ингибированию опухолевого роста на экспериментальных моделях у крыс и мышей с легочными метастазами, раком кожи и печени, фибросаркомой. Значительное повышение безрецидивной выживаемости также было продемонстрировано при введении мифамуртида в качестве адъювантной терапии остеосаркомы и гемангиосаркомы у собак. Точный механизм противоопухолевой активности вследствие активации моноцитов и макрофагов в настоящее время не установлен.

Безопасность мифамуртида в специальной лекарственной форме изучали у более чем 700 пациентов с разными видами и стадиями рака, а также у здоровых добровольцев (n=21). По сравнению со схемой, включавшей только химиотерапию, мифамуртид в сочетании с химиотерапией значительно увеличил общую выживаемость пациентов, которым был впервые поставлен диагноз операбельной высокодифференцированной остеосаркомы.

После в/в вливания в дозе 2 мг/м² у здоровых добровольцев С_max составляла 15.7±3.72 нМ, AUC - 17±4.86 ч×нМ.

Мифамуртид быстро выводился из плазмы у здоровых взрослых испытуемых и у больных остеосаркомой с T_1/2 2.05±0.4 ч и 2.04±0.456 ч соответственно.

В исследовании у 14 пациентов производилась оценка средний значений кривых "концентрация - время" для общего и свободного мифамуртида после первого вливания мифамуртида и после его последнего вливания через 11 или 12 недель после этого, и было выявлено, что полученные значения являются почти сопоставимыми, а средние значения AUC свободного мифамуртида после первого и последнего вливания были схожими. Эти данные указывают на то, что в период лечения не происходит накопления ни общего, ни свободного мифамуртида.

Через 6 ч после введения меченных радиоактивными изотопами липосом, содержащих 1 мг мифамуртида, радиоактивность обнаруживалась в печени, селезенке, носоглотке, щитовидной железе и, в меньшей степени, в легких. Липосомы фагоцитировались клетками РЭС. У 2 из 4 больных с метастазами в легких радиоактивность была связана с метастазами в легких.

Метаболизм мифамуртида у человека не исследовался.

После введения липосом, содержащих мифамуртид, меченных радиоактивными изотопами, средний T_1/2 меченного радиоактивными изотопами веществами был двухфазным с α-фазой, составляющей около 15 мин, и терминальным T_1/2, составляющим приблизительно 18 ч.

Лечение высокодифференцированной операбельной неметастатической остеосаркомы у детей, подростков и молодых людей после макроскопически полной хирургической резекции - в сочетании с послеоперационной полихимиотерапией.

Безопасность и эффективность были оценены в исследованиях пациентов в возрасте от 2 до 30 лет на момент первоначального диагноза.

В/в в виде инфузий. Рекомендуемая доза для всех пациентов составляет 2 мг/м². Применяют в качестве адъювантной терапии после резекции. Частота введения - 2 раза в неделю (с интервалом между введениями, как минимум, 3 дня) в течение первых 12 недель, а затем - 1 раз в неделю в течение еще 24 недель; суммарно - 48 инфузий в течение 36 недель.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия; часто - лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, рвота, диарея, запор, боли в животе, тошнота; часто - боли в верхней части живота, диспепсия, вздутие живота, боли в нижней части живота, боль в области печени.

Со стороны органов чувств: очень часто - потеря слуха; часто - нечеткость зрения, шум в ушах.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, беспокойство, парестезия, гипестезия, тремор, сонливость, вялость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; часто - цианоз, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, тахипноэ, кашель; часто - плевральный выпот, ухудшение одышки, кашля, кровохарканье, одышка, носовое кровотечение, одышка при физической нагрузке, заложенность пазух носа, заложенность носа, глоточно-гортанная боль.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергидроз (повышенная потливость); часто - дегидратация, гипокалиемия, снижение аппетита, уменьшение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия, боли в спине, боль в конечностях; часто - мышечные спазмы, боль в шее, боль в паху, боли в костях, боли в плече, боль в грудной клетке, скованность костно-мышечной системы.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, зуд, эритема, алопеция, сухость кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия, поллакиурия; очень редко - увеличение содержания мочевины и креатинина в крови.

Со стороны половой системы: часто - дисменорея.

Инфекции: часто - сепсис, целлюлит, назофарингит, инфекции на месте катетера, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, инфекция, вызванная Herpes simplex.

Местные реакции: часто - эритема в месте инфузии, реакция на месте вливания, боль в месте катетеризации, дискомфорт в грудной клетке, чувство холода, послепроцедурная боль.

Со стороны организма в целом: очень часто - лихорадка, озноб, слабость, гипотермия, боль, недомогание, астения, боль в грудной клетке; часто - флебит, приливы, бледность, периферические отеки, отеки, воспаление слизистой оболочки, эритема, боли при раке.

Одновременное применение с циклоспорином или другими ингибиторами кальциневрина, одновременное применение НПВС ингибиторов ЦОГ в высоких дозах, повышенная чувствительность к мифамуртиду.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения мифамуртида при беременности не проводилось. Мифамуртид не следует применять при беременности и у женщин, которые не используют эффективные средства контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли мифамуртид с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

При указаниях в анамнезе на бронхиальную астму или ХОБЛ следует рассмотреть вопрос о назначении бронхолитиков в качестве профилактики. Если на фоне применения мифамуртида появилась тяжелая респираторная реакция, следует прекратить введение мифамуртида и назначить соответствующее лечение.

При введении мифамуртида возможна преходящая нейтропения, чаще возникающая при сопутствующей химиотерапии. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с фебрильной нейтропенией. Если лихорадка или озноб сохраняются более 8 ч после введения мифамуртида, следует учитывать вероятность сепсиса.

Во время лечения мифамуртидом следует контролировать появление симптомов, указывающих на неконтролируемую воспалительную реакцию, таких как артрит или синовит.

Пациентов с указаниями в анамнезе на венозный тромбоз, васкулит или сердечно-сосудистые заболевания нестабильного лечения следует тщательно наблюдать во время приема мифамуртида. Если симптомы устойчивы и продолжают ухудшаться, то применение мифамуртида следует отложить или отменить. Рекомендуется контроль свертывания крови после введения первой инфузии и повторно после нескольких инфузий.

Случаи аллергических реакций были связаны с терапией мифамуртидом, включая сыпь, одышку. Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов аллергических реакций.

Тошнота, рвота и потеря аппетита являются очень частыми побочными реакциями на мифамуртид. Возможно обострение желудочно-кишечной токсичности на фоне применения мифамуртида в сочетании с высокими дозами полихимиотерапии.

Рекомендуется соблюдать интервал между инфузией мифамуртида и применением доксорубицина или других липофильных лекарственных средств, если они включены в один курс химиотерапии.

Применение мифамуртида одновременно с циклоспорином или другими ингибиторами кальциневрина противопоказано вследствие их возможного влияния на функции селезеночных макрофагов и мононуклеарную фагоцитарную функцию.

Показано, что in vitro НПВС (ингибиторы ЦОГ) в высоких дозах способны блокировать макрофаги, активирующиеся липосомальным мифамуртидом. Поэтому в период лечения противопоказано применение НПВС в высоких дозах. Т.к. мифамуртид действует посредством стимуляции иммунной системы, во время лечения мифамуртидом следует избегать хронического или повседневного применения кортикостероидов.