БЛИНАТУМОМАБ (BLINATUMOMAB) ОПИСАНИЕ

Противоопухолевое средство, биспецифический активатор Т-клеток. Представляет собой молекулу, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Блинатумомаб активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба не зависит от наличия Т-лимфоцитов, имеющих специфичные ТКР, и пептидных антигенов на поверхности опухолевых клеток, а является поликлональной по природе и независимой от вида молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени, как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитологических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток, и приводит к ликвидации клеток CD19+.

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы.

Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сут (приблизительно эквивалентных от 9 до 162 мкг/сут). После непрерывной в/в инфузии, C_ss в сыворотке достигается в течение суток и остается стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/сут и 28 мкг/сут для лечения рецидивирующего/рефрактерного острого лимфобластного лейкоза средняя (SD) C_ss составляла 228 (356) пг/мл и 616 (537) пг/мл соответственно.

Расчетный средний (SD) V_d в терминальной фазе (V_z) при непрерывной в/в инфузии блинатумомаба составляет 4.52 (2.89) л.

Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной в/в инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2.92 (2.83) л/ч. Средний (SD) T_1/2 составляет 2.11 (1.42) ч. При изучаемых клинических дозах незначительное количество блинатумомаба выводилось из организма с мочой.

В качестве монотерапии для лечения CD19-положительного рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников B-лимфоцитов у взрослых. Пациенты с положительным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов должны быть резистентны к терапии как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) и не иметь альтернативных вариантов лечения.

В качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов у взрослых в фазе первой или второй полной ремиссии с наличием минимальной остаточной болезни (МОБ) >0.1 %.

В качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (после по крайней мере двух линий предшествующей терапии или после перенесенной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) у детей в возрасте 1 года или старше.

В качестве монотерапии для лечения детей в возрасте 1 года и старше с первым рецидивом CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов высокого риска в составе консолидирующей терапии.

Вводят в виде непрерывной в/в инфузии с помощью системы для в/в инфузий.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и возраста пациента.

За 1 час до начала каждого цикла терапии проводится премедикация.

Рекомендовано применение антипиретика с целью снижения пирексии в течение первых 48 ч каждого цикла терапии.

При развитии побочных реакций необходима коррекция дозы, которая проводится по специальной схеме.

Рекомендовано проведение интратекальной профилактической химиотерапии до и во время терапии блинатумомабу с целью профилактики рецидива ОЛЛ в ЦНС.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, инфекции других патогенов; часто - сепсис, пневмония.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; редко - гемофагоцитарный гистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов; часто - цитокиновая "буря", гиперчувствительность, снижение содержания иммуноглобулинов.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - гипофосфатемия, гипоальбуминемия, увеличение массы тела, синдром лизиса опухоли. Чаще у детей - гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение активности ЛДГ в крови.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, тремор, головокружение; часто - энцефалопатия, афазия, парестезия, судороги, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - понижение АД; часто - тахикардия; редко - синдром повышенной проницаемости капилляров. Чаще у детей - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель. Чаще у детей - ринит носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.

Общие реакции: очень часто - гипертермия, периферические отеки, озноб, утомляемость, боль в груди.

Прочие: очень часто - инфузионные реакции (и связанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение АД и повышение АД).

Повышенная чувствительность к блинатумомабу, почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в течение курса терапии блинатумомабом, а также в течение минимум 48 часов после этого.

Согласно результатам анализа фармакокинетики исходная функция печени не оказывала влияние на значение экспозиции блинатумомаба, и поэтому коррекция начальной дозы препарата в данной ситуации не требуется. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовались.

Согласно результатам анализа фармакокинетики не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести, Безопасность и эффективность применения препарата Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовались.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) не требуется. Опыт применения у пациентов старше 75 лет ограничен.

У пациентов с неврологическими нарушениями в анамнезе (в т.ч. головокружение, парестезия, гипорефлексия, тремор, нарушение памяти) наблюдалась более высокая частота побочных реакций со стороны нервной системы (в частности, тремора, головокружения, спутанности сознания, энцефалопатии и атаксии) на фоне терапии.

Необходимо тщательно соотносить потенциальную пользу терапии с риском неврологических нарушений и с особой осторожностью использовать блинатумомаб у этих пациентов. Пожилые пациенты могут быть более склонны к развитию серьезных неврологических нарушений.

Рекомендуется проведение неврологического обследования до начала терапии блинатумомабом и клинический мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов неврологических нарушений. Для коррекции этих признаков и симптомов до разрешения может потребоваться временная или полная отмена терапии блинатумомабом. При развитии судорожных припадков рекомендуется вторичная профилактика соответствующим противосудорожным средством.

Опыт применения у пациентов с активными неконтролируемыми инфекциями ограничен. Пациентам, получающим блинатумомаб, требуется клиническое наблюдение на предмет появления симптомов инфекций и проведение соответствующее лечение. Коррекция инфекций может требовать временного или полного прекращения терапии препаратом блинатумомабом.

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений синдрома высвобождения цитокинов. Пациентам требуется тщательный клинический контроль на предмет развития инфузионных реакций, особенно в начале первого и второго циклов терапии, и получать соответствующее лечение.

В процессе терапии блинатумомабом необходимы соответствующие профилактические меры, в т.ч. агрессивная гидратация и антигиперурикемическая терапия (например, аллопуринолом) с целью профилактики и коррекции синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов с выраженным лейкоцитозом или значительной опухолевой массой. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли, в т.ч. с контролем функции почек и водного баланса в течение первых 48 ч после первой инфузии. В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести отмечалось повышение частоты синдрома лизиса опухоли по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек или ее нарушением легкой степени тяжести. Коррекция этих реакций может требовать временного или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Необходим мониторинг лабораторных показателей (в т.ч. количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов) в течение инфузии блинатумомаба, особенно в течение первых 9 дней первого цикла терапии, а также адекватная коррекция данных реакций.

В период лечения необходим контроль показателей функции печени.

Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет симптомов и признаков панкреатита путем объективного обследования, лабораторных анализов сыворотки крови (амилазы и липазы) и исследований брюшной полости (например, ультразвукового исследования) и других адекватных диагностических исследований. Коррекция панкреатита может требовать временного или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Вследствие потенциального риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии пациентов следует наблюдать на предмет соответствующих признаков и симптомов. При подозрении на ее развитие следует рассмотреть вопрос о проведении консультации невролога, проведении МРТ головного мозга и исследовании спинномозговой жидкости.

При проведении исследования костного мозга необходимо уделять особое внимание оценке экспрессии CD19.

Трансформация ОЛЛ в ОМЛ редко отмечалась у пациентов с рецидивом, получавших блинатумомаб, в т.ч. у пациентов без иммунофенотипических и/или цитогенетических аномалий в первичном диагнозе. Необходим контроль всех пациентов с рецидивом на наличие ОМЛ.

Не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами в течение минимум 2 недель до начала терапии блинатумомабом, в течение курса терапии им и до восстановления количества В-лимфоцитов до нормального уровня после последнего цикла терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Блинатумомаб оказывал значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Возможно развитие спутанности сознания и дезориентации, нарушение координации движений и равновесия, а также повышение риска судорожных припадков и нарушений сознания. Вследствие потенциального риска неврологических нарушений пациенты, получающие блинатумомаб, должны воздерживаться от управления автомобилем, участия в опасной трудовой или иной деятельности, в частности, управлении транспортными средствами или работе с тяжелыми или потенциально опасными механизмами.

Пациентов, получающих лекарственные средства, воздействующие на активность CYP450 и транспортеров субстратов с узким терапевтическим индексом, следует наблюдать на предмет развития побочных эффектов (например, варфарин) или контролировать концентрацию в плазме крови (например, циклоспорин) в течение периода одновременного применения. Следует корректировать дозу препарата, который применяется одновременно с блинатумомабом.