ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОРОШОК (PANCREAS POWDER) ОПИСАНИЕ

Пероральный агонист рецептора ретиноевой кислоты с частичной селективностью к гамма-рецептору в сравнении с другими видами рецепторов.

У пациентов с фибродисплазией оссифицирующей прогрессирующей (ФОП) аномальный остеогенез, включая гетеротопическую оссификацию (ГО), обусловлен мутацией в гене ALK2 (ACVR1), который кодирует рецептор I типа костного морфогенетического белка (BMP). Связываясь с гамма-рецептором, паловаротен снижает активность сигнального пути BMP/ALK2, ингибируя фосфорилирование SMAD1/5/8, что снижает ALK2/SMAD-зависимый хондрогенез, дифференцировку остеоцитов и образование эндохондральной кости.

При приеме от поддерживающей дозы 5 мг до дозы для терапии обострения 10 и 20 мг медиана времени достижения C_max(T_max) паловаротена составляет от 3 до 4 ч. AUC увеличивается пропорционально дозе в диапазоне от 0.02 до 50 мг (от 0.001 до 2.5-кратной максимальной рекомендуемой дозы). Равновесное состояние достигается на 3-й день после ежедневного приема 1 раз/сут. При приеме высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров (от 800 до 1000 калорий, 15% белков, 25% углеводов и 50–60% жиров) средняя AUC и средняя C_max паловаротена увеличивалась примерно на 40% и 16% соответственно, а достижение T_max замедлялось примерно на 2 ч.

После приема однократной дозы 20 мг во время еды средний кажущийся V_d составляет 237±90,1 л. Связывание паловаротена с белками в условиях in vitro составляет от 97.9 до 99.6%.

Паловаротен метаболизируется преимущественно CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C8 и CYP2C19

После приема 20 мг 1 раз/сут в течение 14 дней со стандартным завтраком (от 800 до 1000 калорий, 15% белков, 25% углеводов и 50–60% жиров) средний T_1/2 составляет 8.7 ч. Кажущийся общий клиренс паловаротена из организма составляет 19.9 л/ч. После приема 1 мг [14C]-паловаротена здоровыми добровольцами 97.1% дозы выводится с калом, 3.2% - с мочой.

Для уменьшения объема новой гетеротопической оссификации у взрослых и детей (девочки в возрасте от 8 лет, мальчики в возрасте от 10 лет) с фибродисплазией оссифицирующей прогрессирующей.

Внутрь.

В зависимости от клинической ситуации, схемы лечения и одновременно применяемых препаратов доза составляет 2.5-20 мг 1 раз/сут.

Инфекции и инвазии: очень часто - паронихия; часто - воспаление подкожно-жировой клетчатки, конъюнктивит, инфекции кожи.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - пиогенная гранулема.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - ухудшение аппетита.

Психические нарушения: часто - раздражительность, подавленное настроение, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - судороги.

Со стороны органа зрения: очень часто - синдром сухого глаза; часто - гиперемия конъюнктивы.

Со стороны сосудов: часто - приливы крови к лицу.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость губ, образование трещин на губах, сухость во рту, хейлит, тошнота; часто - рвота, диарея, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сухость кожи, алопеция, зуд, эритема, шелушение кожи, кожная сыпь, лекарственная токсидермия, экзема, раздражение кожи; часто - онихоклазия, образование трещин на коже, образование волдырей, пролежни, дерматит, дерматитоподобная кожная реакция, врастание ногтей, выпадение ресниц и/или бровей, крапивница, чрезвычайная хрупкость кожи, отечность лица.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в суставах; часто - боль в спине, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, припухлость суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия.

Общие нарушения: часто - утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности липазы.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто - ссадины кожи, переломы позвоночника; часто - солнечный ожог, перелом лодыжки.

Повышенная чувствительность к паловаротену, повышенная чувствительность к другим ретиноидам; беременность, период грудного вскармливания; невозможность или неспособность женщины с детородным потенциалом соблюдать необходимые меры контрацепции.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Перед началом лечения у пациенток с детородным потенциалом необходимо подтвердить отсутствие беременности и периодически повторять тесты на беременность во время приема препарата и через 1 месяц после прекращения лечения. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции не менее чем за 1 месяц до начала лечения, во время приема паловаротена и в течение 1 месяца после окончания лечения. В случае наступления беременности во время лечения прием паловаротена следует немедленно прекратить и направить пациентку на консультацию к акушеру или гинекологу, имеющему опыт оценки рисков репродуктивной токсичности, для осмотра и клинических рекомендаций.

Пациентам не следует быть донорами крови на протяжении всего лечения паловаротеном и в течение 1 месяца после его окончания, потому что при переливании крови беременной женщине может возникнуть потенциальный риск для плода.

Терапия паловаротеном может увеличить риск возникновения инфекции кожи и мягких тканей, особенно паронихии и пролежней, поскольку такие нежелательные реакции, как сухость и шелушение, снижают барьерную функцию кожи. При развитии некоторых нежелательных реакций со стороны кожи и слизистых оболочек потребовалось снижение дозы препарата, наиболее часто при применении режима терапии обострения, что свидетельствует о дозозависимом характере данных реакций. Для минимизации риска поражения кожи и слизистых оболочек и/или коррекции возникших нежелательных реакций рекомендуется использовать смягчающие средства для кожи, солнцезащитные средства, увлажняющие средства для губ или препараты искусственной слезы. В некоторых случаях необходимо снижение дозы паловаротена или отмена лечения.

Необходимо соблюдать меры предосторожности во избежание фотосенсибилизации. При приеме паловаротена следует избегать длительного нахождения на солнце или воздействия искусственного УФ излучения и при необходимости использовать соответствующие средства защиты (солнцезащитные средства, защитная одежда,солнцезащитные очки).

Периодически следует направлять пациентов для проведения рентгенологического исследования позвоночника.

Во время лечения следует контролировать состояние пациентов на предмет развития или усугубления течения психических нарушений. Эти нежелательные реакции чаще возникают у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе. Пациенты и/или лица, осуществляющие уход, должны связаться с лечащим врачом в случае развития психических нарушений или ухудшения течения психических заболеваний во время лечения паловаротен.

Влияние на способность к управлению транспортным средствами и механизмами

При применении системных ретиноидов, в т.ч. паловаротен, сообщалось о развитии никталопии (ночной слепоты). Данный эффект носит дозозависимый характер, в связи с чем управление транспортными средствами в ночное время при применении паловаротен может быть потенциально опасным. Как правило, никталопия носит обратимый эффект, однако в некоторых случаях может сохраняться после прекращения лечения. Пациентам в ночное время следует с осторожностью управлять транспортными средствами, а при ухудшении зрения обратиться за медицинской помощью.

Совместное применение паловаротена с мощными ингибиторами CYP3A4 увеличивает системное действие паловаротена, что приводит к повышению риска развития нежелательных реакций паловаротена. Во время лечения паловаротеном следует избегать совместного применения с мощными ингибиторами CYP3A4.

Совместное применение паловаротена с умеренными ингибиторами CYP3A4 увеличивает системное действие паловаротена , что приводит к повышению риска развития нежелательных реакций паловаротена. Во время лечения паловаротеном следует избегать совместного применения с умеренными ингибиторами CYP3A.

При необходимости совместного применения с умеренными ингибиторами CYP3A дозу паловаротена следует уменьшить в 2 раза. Совместное применение паловаротена с мощными индукторами CYP3A4 снижает системное действие паловаротена, что приводит к снижению эффективности паловаротен. Во время лечения паловаротеном следует избегать совместного применения с мощными индукторами CYP3A4.

Совместное применение паловаротена с умеренными индукторами CYP3A4 снижает системное действие паловаротена, что приводит к снижению эффективности паловаротеном. Следует избегать совместного применения паловаротеном с умеренными индукторами CYP3A4.

Одновременное применение паловаротена с витамином А может сопровождаться аддитивным действием. Следует избегать совместного применения витамина А и/или других ретиноидов для приема внутрь с паловаротеном из-за риска гипервитаминоза А.

Системное применение ретиноидов может приводить к внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri), которая в некоторых случаях может быть связана с одновременным применением тетрациклинов. Следует избегать одновременного применения паловаротена с производными тетрациклина.