САРИЛУМАБ (SARILUMAB) ОПИСАНИЕ

Сарилумаб - человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα), подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3). Сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6.

ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов и повышение концентрации липидов.

При введении дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 210±115 мг×сут/л, 6.95±7.6 мг/л и 20.4±8.27 мг/л соответственно. При введении дозы 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения в равновесном состоянии AUC, C_min и С_max сарилумаба составили 396±194 мг×сут/л, 16.7±13.5 мг/л и 35.4±13.9 мг/л соответственно.

В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12-16 недель с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы.

У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся V_d в равновесном состоянии составил 8.3 л. Наблюдалось более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1.33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели.

Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм, таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG).

Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями, выведение. Эти параллельные пути определяют начальный Т_1/2 от 8 до 10 дней и терминальный Т_1/2, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней. После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций, составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.

В комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой степени активности у взрослых при недостаточном ответе на терапию одним или несколькими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами или при их непереносимости; в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или при нецелесообразности терапии метотрексатом.

Препарат вводят п/к. Рекомендуемая доза составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели.

При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности печеночных ферментов рекомендуется уменьшить дозу до 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Прочие: часто - эритема и зуд в месте введения препарата.

Повышенная чувствительность к сарилумабу; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Сарилумаб не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии сарилумабом и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Т.к. IgG1 в небольших количествах могут выделяться с грудным молоком, следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.

С осторожностью следует назначать сарилумаб пациентам с хронической или рецидивирующей инфекцией; серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулезом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулезу или микозам; пациентам с ВИЧ-инфекцией; пациентам с повышенным риском развития перфорации ЖКТ; пациентам пожилого возраста.

Следует избегать одновременного применения сарилумаба с биологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами.

После начала применения или отмены сарилумаба пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу препарата по мере необходимости.

Следует соблюдать осторожность в начале терапии сарилумабом у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 (например, пероральные контрацептивные средства или статины), т.к. сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстановить активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4.