ДУПИЛУМАБ (DUPILUMAB) ОПИСАНИЕ

Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG4), которое блокирует передачу сигналов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ- 4 и ИЛ-13. Блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в т.ч. продуцируемые и Тh2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.

Воспаление 2-го типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, иммуноглобулин Е, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2-го типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая иммуноглобулин Е, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) - маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.

Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка. Дупилумаб имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа

Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой.
После однократного п/к введения дупилумаба в дозе 75-600 мг медиана Т_max составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после п/к введения сходна между пациентами с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой и составляет 61-64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе).

Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2 недель.

При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, C_ss обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В равновесном состоянии средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 нед. и 70-74 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 нед.

При еженедельном п/к введении дупилумаба 300 м, начиная с нагрузочной дозы 600 мг, C_ss обычно достигаются в среднем после 13 недель лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л. Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по значению AUC, увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного п/к введения в дозах от 75 мг до 600 мг. V_d дупилумаба составляет приблизительно 4.6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.

Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.

Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через не насыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.

После введения последней дозы в равновесном состоянии медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9 недель при введении 200 мг 1 раз/2 нед., 10-11 недель при введении 300 мг 1 раз/2 нед. и 13 недель при введении 300 мг 1 раз/нед.

Атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Можно применять в качестве монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами.

В качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС.

Для п/к введения.

Доза и схема лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Инфекционные заболевания: часто - герпес ротовой полости, простой герпес.

Со стороны системы кроветворения: часто - эозинофилия.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, в т.ч. аллергический, бактериальный; зуд в глазах, блефарит, синдром "сухого" глаза.

Аллергические реакции: очень редко - анафилаксия.

Местные реакции: очень часто - реакции в месте инъекции, эритема; часто - отек, зуд в месте инъекции.

Повышенная чувствительность к дупилумабу; детский возраст до 18 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения; детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения.

При беременности возможно применение только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли дупилумаб с грудным молоком у человека. Следует, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери, принят решение о прекращении кормления грудью или отмене дупилумаба в течение периода грудного вскармливания

При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение средством следует немедленно прекратить, и начать соответствующую терапию. Сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и об одном случае развития сывороточной болезни после применения дупилумаба. При применении средства при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии.

Конъюнктивит чаще отмечался у пациентов с атопическим дерматитом, получавших дупилумаб. Большинство пациентов с конъюнктивитом выздоровели или выздоравливали в течение периода лечения. Среди пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была низкой. Следует рекомендовать пациентам незамедлительно сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу.

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Имеются сообщения о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении дупилумаба. Связь между применением дупилумаба и этими состояниями не была установлена.

Средство не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Дупилумаб не применяют для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.

Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных ГКС после начала терапии дупилумабом. Сокращение дозы глюкокортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы ГКС может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии ГКС.

Неизвестно, может ли дупилумаб повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение дупилумабом. Если во время лечения пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение дупилумабом до излечения паразитарного заболевания.

Пациентам с атопическим дерматитом и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая лечение дупилумабом, следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний