ДОРАВИРИН (DORAVIRINE) ОПИСАНИЕ

Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре. Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀ 12,0 ±4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями EC₅₀ от 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л.

Противовирусная активность в комбинации с другими лекарственными препаратами против ВИЧ. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином или рилпивирином; нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовира дизопроксилом, залцитабином или зидовудином; ингибиторами протеазы дарунавиром или индинавиром; ингибитором слияния энфувиртидом; антагонистом ко-рецептора CCR5 маравироком; или ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром.

Резистентность в клеточной культуре. Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, Н221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. Не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация VI06А (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106A или М - в подтипах А и С. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене V106 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности > 100).

Перекрестная резистентность. Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые связанные с ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N/Y181С в ОТ, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. Доравирин был способен ингибировать следующие связанные с ННИОТ замены: мутации K103N, Y181C, G190A и Е138К в клинически значимых концентрациях

Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188Lили замены V106 в комбинации с A98G, H221Y, Р225Н, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.

Другие установленные ННИОТ замены характеризовались 5-10-кратным снижением чувствительности (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C, Y181V (5,1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5-10 раз неизвестна.

Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обуславливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину.

Всасывание. При приеме доравирина внутрь C_max в плазме крови достигается через 2 ч после приема; абсолютная биодоступность - примерно 64% после приема дозы 100 мг.

Распределение. После в/в введения микродозы V_d доравирина составляет 60,5 л. Связывание с белками плазмы крови - около 76%.

Метаболизм. Доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов CYP3A.

Выведение. T_1/2 доравирина составляет около 15 ч. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A.

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Принимают внутрь 1 раз/сут. Средство следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами - по индивидуальной схеме, в зависимости от совместно применяемого препарата.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны психики: часто - необычные сновидения, бессонница, кошмары, депрессия (в т.ч. депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод, стойкое депрессивное расстройство); нечасто - тревожность (в т.ч. генерализованное тревожное расстройство), раздражительность, агрессия, галлюцинации, расстройство адаптации, спутанное сознание, изменение настроения, сомнамбулизм, мысли о суициде.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - нарушение внимания, нарушение памяти, гипертонус, парестезия, низкое качество сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, тонзиллярная гипертрофия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе (в т.ч. боль в верхней части живота), рвота; нечасто - запор, метеоризм, дискомфорт в животе (в т.ч. дискомфорт в области эпигастрия), вздутие живота, диспепсия, кашицеобразный стул (в т.ч. атипичный стул), нарушение перистальтики ЖКТ (в т.ч. усиление перистальтики кишечника), болезненный позыв на испражнение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (в т.ч. макулезная сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, крапивница); нечасто - зуд, пустулезная сыпь, аллергический дерматит, розацеа.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - скелетно-мышечная боль, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, мочекаменная болезнь.

Общие реакции: часто - чувство усталости, нечасто - астения, боль в груди, недомогание, озноб, боль, жажда.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности АЛТ, липазы, АСТ, амилазы; снижение концентрации гемоглобина; повышение активности креатинфосфокиназы.

Повышенная чувствительность к доравирину или другим компонентам средства; совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампин, рифапентин, лекарственные растительные препараты зверобоя, митотан, энзалутамид, лумакафтор); детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания; пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе; пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется.

Противопоказано применение у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов, находящихся на гемодиализе.

Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Сообщалось о синдроме иммунной реактивации у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.

Сообщалось, что в условиях иммунной реактивации могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует информировать о том, что в период применения данного средства возможны такие явления как повышенная утомляемость, головокружение, сонливость. Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Доравирин преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A, влияют на клиренс доравирина. Противопоказано совместное применение данного средства с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A, так как в результате этого происходит значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность доравирина.

Совместное применение с умеренными индукторами изофермента CYP3A рифабутином и эфавирензом снижает концентрацию доравирина в плазме крови. При совместном применении с рифабутином и с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A следует скорректировать режим дозирования данного средства.

Совместное применение данного средства и лекарственных препаратов ингибиторов изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови.

Следует с осторожностью применять данное средство одновременно со следующими лекарственными препаратами: дабрафениб, лесинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил.

Совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3 А. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкую терапевтическую широту (например, такролимус и сиролимус).