УПАДАЦИТИНИБ (UPADACITINIB) ОПИСАНИЕ

Селективный обратимый ингибитор JAK1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор.

Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов. Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3.

В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в т.ч. ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 и интерферон-γ), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию признаков и симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд. Провоспалительные цитокины (в преимущественно ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и интерферон-γ) передают сигналы через путь JAK1 и вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний кишечника. Ингибирование JAK1 упадацитинибом модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, лежащих в основе воспалительной реакции, признаков и симптомов воспалительных заболеваний кишечника.

В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. C_ss достигается в плазме в течение 4 дней с незначительной кумуляцией после применения 1 раз/су в течение нескольких дней. Т_max - 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови - 52%; коэффициент распределения лекарственного вещества в крови/плазме - 1. T_1/2 в конечной фазе - 9-14 ч., выведение с мочой в неизмененном виде - 24%, выведение с калом в неизмененном виде - 38%, выведение в виде метаболитов - 34%.

Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными БПВП).

Лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов (в качестве монотерапии или в комбинации с другими традиционными БПВП).

Лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов.

Лечение активного нерентгенологического аксиального спондилоартрита у взрослых пациентов с объективными признаками воспаления (повышенный уровень С-реактивного белка и/или результаты МРТ), которые неадекватно ответили на лечение НПВП.

Лечение рентгенологического аксиального спондилоартрита (активного анкилозирующего спондилита) у взрослых пациентов.

Лечение среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.

Лечение язвенного колита среднетяжелой и тяжелой степени активности у взрослых пациентов.

Лечение болезни Крона среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Доза составляет 15-45 мг 1 раз/сут.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей; часто - простой герпес, опоясывающий герпес, фолликулит, грипп; нечасто - пневмония, кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лимфопения, анемия

Со стороны обмена веществ: часто - кашель, повышение температуры тела, увеличение концентрации КФК в крови, увеличение массы тела; нечасто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, повышение активности АЛТ и АСТ, боли в животе.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне; часто - крапивница; нечасто - немеланоцитарный рак кожи.

Общие реакции: часто - утомляемость.

Повышенная чувствительность к упадацитинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет, за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.

С осторожностью

С осторожностью применять в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4, не рекомендуется применять упадацитиниб в дозе 30 мг 1 раз/сут.

Не рекомендуется совместное применение с другими сильными иммунодепрессантами системного действия, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK.

Следует избегать применения упадацитиниба у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.

Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Не рекомендуется применение у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Исследования применения упадацитиниба у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови, т.к. выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени требуется коррекция дозы.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.

Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения упадацитиниба при атопическим дерматите у детей в возрасте до 12 лет не установлены. Отсутствуют данные о клиническом воздействии упадацитиниба на подростков с массой тела менее 40 кг. Режим дозирования у подростков с массой тела от 30 кг до 40 кг основан на популяционном фармакокинетическом моделировании и симуляции.

Не следует применять для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией; находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом; с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе; которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом; с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.

В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии, необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать применение упадацитиниба, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление терапии упадацитинибом возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.

Перед началом терапии следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.

Если на фоне лечения у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии до разрешения эпизода заболевания.

Перед началом и во время терапии пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и, необходимо мониторировать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. При обнаружении ДНК гепатита В следует проконсультироваться со специалистом.

Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного немеланоцитарного рака кожи , и перед продолжением терапии у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии упадацитинибом не рекомендуется. Перед применением препарата, всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в т.ч. профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.

Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или ACT, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Пациентов следует наблюдать через 12 недель на предмет развития гиперлипидемии после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Необходимо оценить пользу и риск терапии упадацитинибом до ее начала у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или при рассмотрении вопроса о продолжении лечения упадацитинибом у пациентов, у которых в ходе терапии развились осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

При возникновении в ходе терапии клинических признаков венозной тромбоэмболии необходимо прекратить терапию упадацитинибом, незамедлительно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение.

В случае возникновения клинически значимой реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием упадацитиниба и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять упадацитиниб у пациентов с повышенным риском перфорации полых органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулярной болезнью, пациентов с дивертикулитом в анамнезе и пациентов, принимающих НПВС, кортикостероиды или опиоиды). Пациенты, у которых впервые наблюдаются субъективные и объективные симптомы в брюшной полости, должны быть незамедлительно обследованы для раннего выявления перфорации полых органов ЖКТ.

Следует с осторожностью применять упадацитиниб в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Упадацитиниб в дозе 30 мг 1 раз/сут не рекомендуется применять у пациентов с атопическим дерматитом, получающим длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона принимающих мощные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг 1 раз/сут, а рекомендуемая поддерживающая доза - 15 мг 1 раз/сут.

Необходимо избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут, во время терапии упадацитинибом.

При совместном применении с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта упадацитиниба.