АВАТРОМБОПАГ (AVATROMBOPAG) ОПИСАНИЕ

Гемостатическое средство, пероральный, низкомолекулярный агонист рецепторов тромбопоэтина (ТПЭ), который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга, что приводит к повышению продукции тромбоцитов. Аватромбопаг не конкурирует с ТПЭ за связывание с рецептором ТПЭ и оказывает аддитивное с ТПЭ действие на продукцию тромбоцитов.

Профили зависимости концентрации аватромбопага в плазме от времени после его приема внутрь характеризовались коротким временем запаздывания (0.5-0.75 ч) и максимальным значением экспозиции через 6-8 ч после приема.

Аватромбопаг демонстрировал дозозависимую фармакокинетику после однократного приема в дозе от 10 мг (0.5 раза выше одобренной минимальной дозы) до 80 мг (в 1.3 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

В фармакокинетическом исследовании многократных доз препарата у здоровых добровольцев Равновесное состояние достигалось к 5 дню приема аватромбопага.

Связывание аватромбопага с белками плазмы человека составляет более 96%. Кажущийся V_d аватромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени, по результатам популяционного фармакокинетического анализа, составляет примерно 180 л, а кажущийся V_d у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией равен примерно 235 л, что свидетельствует об интенсивном распределении аватромбопага.

Окислительный метаболизм аватромбопага в основном опосредуется изоферментами CYP2C9, CYP3A4/5. Аватромбопаг является субстратом для транспортного белка P-гликопротеина, хотя при совместном применении аватромбопага с сильным ингибитором P-гликопротеина не ожидается клинически значимых различий в повышении количества тромбоцитов.

Аватромбопаг ингибирует транспортеры органических анионов (ОАТ) 1 и 3 и белок резистентности рака молочной железы (BCRP).

Выделяется преимущественно через кишечник. После однократного приема ¹⁴С-аватромбопага в дозе 20 мг здоровыми добровольцами мужского пола 88 % дозы препарата выделялось через кишечника и 6% - почками. Из 88% лекарственного вещества, выделившегося через кишечник, 77% идентифицированы как исходное вещество препарат (34%) и 4-гидроксиметаболит (44%). Метаболитов аватромбопага в плазме не обнаружено. Средний T_1/2 аватромбопага из плазмы составляет примерно 19 ч. Среднее значение клиренса аватромбопага составляет 6.9 л/ч.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, у которых планируется проведение процедуры; с первичной хронической иммунной тромбоцитопенией и неудовлетворительным ответом на предыдущую терапию.

Для приема внутрь.

Разовая доза - 20 мг. В зависимости от исходного количества тромбоцитов суточная доза составляет 40-60 мг, кратность приема - 2-3 раза/сут. В связи с ограниченной информацией аватромбопаг следует принимать не более 5 дней.

Прием аватромбопага следует начинать за 10-13 дней до запланированной процедуры. Процедуру необходимо провести через 5-8 дней после последнего приема аватромбопага.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - повышение количества тромбоцитов, снижение количества тромбоцитов; нечасто - лейкоцитоз, анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоз воротной вены, повышение АД, аритмия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в костях, миалгия, артропатия, дискомфорт в конечностях, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в груди.

Инфекции и инвазии: нечасто - фурункул, септический тромбофлебит, инфекция верхних дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): нечасто - миелофиброз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение концентрации глюкозы в крови, снижение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации гастрина в крови.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение активности ЛДГ, повышение активности АЛТ; повышение активности АСТ.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - меноррагия, боль в сосках.

Общие расстройства: очень часто - утомляемость; часто - астения; нечасто - лихорадка, дискомфорт в груди, чувство голода, боль, периферический отек.

Повышенная чувствительность к аватромбопагу; тромбоцитопения у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с хроническими заболеваниями печени; у пациентов, имеющих известные факторы риска тромбоэмболий и у пациентов, ранее принимавших аватромбопаг; при одновременном применении с умеренными или сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, или только изофермента CYP2C9 (например, флуконазол) у пациентов с хроническими заболеваниями печени и хронической иммунной тромбоцитопенией; при одновременном применении аватромбопага с препаратами интерферона, ГКС, даназолом, дапсоном, в/в иммуноглобулином и с умеренными или сильными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, или только изофермента CYP2C9; если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приема антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов.

Данные о применении аватромбопага у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Результатов исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Аватромбопаг не рекомендуется применять во время беременности и женщинам с репродуктивным потенциалом, не использующим надежную контрацепцию.

Неизвестно, выделяется ли аватромбопаг с грудным молоком у человека. Аватромбопаг обнаруживался в молоке лактирующих крыс. Нельзя исключить риск для грудного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии аватромбопагом учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

При нарушениях функции почек легкой и средней степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени и нуждающихся в гемодиализе эффективность и безопасность аватромбопага не изучены.

Коррекция дозы не требуется.

Известно, что пациенты с хроническими заболеваниями печени подвержены повышенному риску тромбоэмболических осложнений.

Аватромбопаг не изучали у пациентов с предшествующими тромбоэмболическими осложнениями. Следует учитывать потенциальный повышенный риск развития тромбозов на фоне применения аватромбопага у пациентов с известными факторами риска тромбоэмболии, включая, помимо прочего, генетические протромботические нарушения.

После прекращения лечения аватромбопагом у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией может возникнуть рецидив тромбоцитопении. После прекращения приема аватромбопага количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель у большинства пациентов, что увеличивает риск кровотечения и, в некоторых случаях, может привести к кровотечению. Риск кровотечения повышается, если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приема антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и принимать меры по профилактике кровотечений после прекращения лечения аватромбопагом. В случае прекращения применения аватромбопага рекомендуется возобновить лечение хронической иммунной тромбоцитопении в соответствии с действующими рекомендациями по лечению. Дополнительные терапевтические мероприятия могут включать отмену антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии, восстановление коагулянтного потенциала или поддержку тромбоцитарного гемостаза.

Увеличение ретикулина в костном мозге происходит в результате стимуляции рецепторов ТПЭ, что приводит к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге и, как следствие, возможному повышенному выделению цитокинов. Увеличение ретикулина можно предположить, исходя из морфологических изменений клеток периферической крови, с последующим подтверждением с помощью биопсии костного мозга. Поэтому до и во время лечения аватромбопагом для выявления морфологических изменений рекомендуется исследование мазка периферической крови и общего клинического анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

Эффективность и безопасность аватромбопага при лечении тромбоцитопении, обусловленной МДС, неизвестна.

В соответствии с клинической практикой необходимо тщательно наблюдать за ранними признаками ухудшения или развития печеночной энцефалопатии, асцита и склонности к тромбозам или кровотечениям у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью с помощью оценки результатов функциональных проб печени, анализов показателей свертывания крови и визуализации портальной сосудистой системы при необходимости. Пациентов с печеночной недостаточностью класса С по Чайлд-Пью, принимающих аватромбопаг до инвазивной процедуры, в день проведения процедуры необходимо обследовать для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов.

Одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 (например, флуконазол) повышает экспозицию аватромбопага. Одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными ингибиторами изофермента СУР2С9 предположительно повышает экспозицию аватромбопага.

Предполагается, что увеличение экспозиции аватромбопага в результате его применения в течение 5 дней не окажет клинически значимого влияния на количество тромбоцитов; коррекция дозы не рекомендуется. Однако в день проведения процедуры необходимо обследовать этих пациентов для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов.

Следует снизить начальную дозу аватромбопага при одновременном применении с умеренным или сильным двойным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Снижение начальной дозы может быть целесообразным также у пациентов, принимающих умеренные или сильные ингибиторы изофермента CYP2C9.

У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных ингибиторов изофермента CYP2C9 на фоне приема аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага.

Одновременное применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5 (например, рифампицин, энзалутамид) снижает экспозицию аватромбопага и может привести к уменьшению количества тромбоцитов. Одновременное применение умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9 предположительно, снижает экспозицию аватромбопага.

Следует повысить рекомендуемую начальную дозу аватромбопага при одновременном применении с умеренными или сильными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Возможность увеличения начальной дозы аватромбопага следует рассмотреть и для пациентов, принимающих умеренные или сильные индукторы изофермента CYP2C9.

У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9 на фоне приема аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага.

В клинических исследованиях препараты, используемые для лечения хронической иммунной тромбоцитопении в комбинации с аватромбопагом, включали ГКС, даназол, дапсон и иммуноглобулин для в/в введения. При сочетанном применении аватромбопага с другими препаратами для лечения хронической иммунной тромбоцитопении следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы оно не выходило за пределы рекомендованного диапазона нормы.