ОЗАНИМОД (OZANIMOD) ОПИСАНИЕ

Селективный иммунодепрессант, мощный модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), который с высокой аффинностью связывается с рецепторами S1P 1 и 5. Озанимод не оказывает влияния на S1P2, S1P3 и S1P4. Озанимод и его основные активные метаболиты проявляли схожую селективность и активность в отношении S1P1 и S1P5. Механизм, с помощью которого озанимод оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе и язвенном колите, неизвестен, но может включать в себя снижение миграции лимфоцитов в ЦНС и кишечник. Вызванное озанимодом снижение количества лимфоцитов в периферической крови оказывает различное влияние на субпопуляции лейкоцитов: более выражено снижение количества клеток, участвующих в адаптивном иммунном ответе. Озанимод оказывает минимальное воздействие на клетки, участвующие во врожденном иммунном ответе, которые являются ключевыми компонентами иммунного надзора.

Озанимод интенсивно метаболизируется в организме человека с образованием ряда активных метаболитов в кровотоке, включая два основных активных метаболита. У человека примерно 94% общего объема циркулирующих действующих веществ представлены в виде озанимода (6%) и двух основных метаболитов СС112273 (73%) и СС1084037 (15%).

Фармакодинамические эффекты озанимода: снижает количество лимфоцитов в крови, снижает уровень фекального кальпротектина, оказывает отрицательный хронотропный эффект

Озанимод интенсивно метаболизируется в организме человека, образуя ряд циркулирующих активных метаболитов, включая 2 основных активных метаболита (СС112273 и СС1084037), проявляющих схожую с исходным препаратом активность и селективность в отношении рецепторов S1P и S1Р5. C_max и AUC для озанимода, СС112273 и СС 1084037 увеличивались пропорционально диапазону доз озанимода от 0.46 мг до 0.92 мг (от 0.5 до 1 раза относительно рекомендуемой дозы). После многократного применения примерно 94% всех циркулирующих действующих веществ представляли собой озанимод (6%), СС112273 (73%) и СС1084037 (15%). При приеме внутрь дозы в дозе 0.92 мг 1 раз/сут при РРРС среднее геометрическое [коэффициент вариации (КВ, %)] C_max и AUC_0-24 ч в равновесном состоянии составили 231.6 пг/мл (37.2%) и 4223 пг×ч/мл (37.7%) соответственно для озанимода и 6378 пг/мл (48.4%) и 132861 пг×ч/мл (45.6%) для СС112273 соответственно. C_max и AUC_0-24 ч для СС1084037 составили приблизительно 20% относительно показателей СС112273. Факторы, влияющие на СС112273, применимы и к СС1084037, т.к. они являются взаимопревращающимися метаболитами. Результаты популяционного фармакокинетического анализа не свидетельствовали о значимых различиях в этих фармакокинетических параметрах у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом или язвенным колитом.

T_max в плазме крови озанимода составляет приблизительно 6-8 ч. T_max в плазме крови метаболита СС112273 составляет приблизительно 10 ч.

Среднее значение (КВ, %) кажущегося V_d озанимода составляет 5590 л (27%), что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание озанимода, СС112273 и СС1084037 с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98.2%, 99.8% и 99.3% соответственно.

Озанимод преимущественно метаболизируется посредством нескольких путей метаболизма, включая альдегиддегидрогеназу и алкогольдегидрогеназу, изоферменты CYP3A4 и CYP1A1 и микрофлору кишечника, и ни одна ферментная система не является преобладающей в общем метаболизме. После многократного применения, AUC двух основных активных метаболитов СС112273 и СС1084037 превышают АСС озанимода в 13 и 2.5 раза соответственно. МАО-В отвечает за образование СС112273 (через промежуточный второстепенный активный метаболит RP101075), в то время как CYP2C8 и оксидоредуктазы участвуют в метаболизме СС112273. СС1084037 образуется непосредственно из СС112273 и подвергается обратимому метаболизму до СС112273. Взаимопревращение между этими двумя активными метаболитами опосредуется карбонилредуктазами, альдокеторедуктазой 1С1/1С2 и (или) 3β- и 11β-гидроксистероиддегидрогеназой.

Среднее значение (КВ, %) предполагаемого клиренса озанимода при приеме внутрь составило приблизительно 192 л/ч (37%). Средний (КВ, %) T_1/2 озанимода из плазмы крови составил приблизительно 21 ч (1 %). Равновесное состояние для озанимода было достигнуто в течение 7 дней с расчетным коэффициентом накопления, равным примерно 2, после повторного приема внутрь в дозе 0.92 мг 1 раз/сут. Среднее значение (КВ, %) эффективного T_1/2 СС112273 составило приблизительно 11 дней (104%) у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, при этом среднее (КВ, %) время до достижения равновесного состояния составляло приблизительно 45 дней (45%), а коэффициент накопления — приблизительно 16 (101%), что указывает на преобладание СС112273 над озанимодом. Концентрации СС112273 и его прямого взаимопревращающегося метаболита СС1084037 в плазме крови снижались параллельно в терминальной фазе, что приводило к аналогичному значению T_1/2 обоих метаболитов. Ожидается, что достижение равновесного состояния и коэффициент накопления СС1084037 будут аналогичны соответствующим показателям СС112273.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-озанимода в дозе 0.92 мг примерно 26% и 37% радиоактивности было выведено с мочой и калом соответственно, в основном это были неактивные метаболиты. Концентрации озанимода, СС112273 и СС1084037 в моче были незначительными, что указывает на то, что почечный клиренс не является важным путем выведения озанимода, СС112273 и СС1084037.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом с активным заболеванием, подтвержденным клинически или данными нейровизуализации.

Лечения взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом с недостаточным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной или биологической терапии.

Для приема внутрь.

Начинать прием следует с 7-дневного титрования доз по специальной схеме. После 7-дневного начального титрования рекомендуемая доза составляет 0.92 мг 1 раз/сут, начиная с 8 дня.

После перерыва в лечении следует проводить повторное титрование дозы.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - фарингит, вирусная инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, опоясывающий герпес, простой герпес; редко - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лимфопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность (включая сыпь и крапивницу).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия.

Общие реакции: часто - периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови, отклонение от нормы показателей легочной функциональной пробы.

Повышенная чувствительность к озанимоду; иммунодефицитные состояния; инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака; декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации, или сердечная недостаточность класса III или IV (по классификации NYHA); AV-блокада II или III степени или СССУ при отсутствии кардиостимулятора; тяжелый активный инфекционный процесс, активное течение хронических инфекций, таких как гепатит и туберкулез; активные злокачественные новообразования; печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью); беременность, женщины репродуктивного возраста, не использующих надежные средства контрацепции; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с рецидивирующим рассеянным склерозом старше 55 лет и пациентов с язвенным колитом старше 65 лет; одновременное применение противоопухолевой, иммуномодулирующей или некортикостероидной иммуносупрессивной терапии (в т.ч. азатиоприн и 6-меркаптопурин при язвенном колите) или иммуномодулирующей терапии из-за риска усиления иммуносупрессивного эффекта; одновременное применение с кортикостероидами; одновременное применение ингибиторов CYP2C8; одновременное применение индукторов CYP2C8; одновременное применение ингибиторов МАО; пациенты с тяжелыми заболеваниями дыхательных путей, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких; период грудного вскармливания; терапия бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов.

Противопоказано применение при беременности. С осторожностью применять в период грудного вскармливания.

Из-за риска для плода озанимод противопоказан у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции. До начала лечения женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы об этом риске для плода, должны иметь отрицательный результат анализа на беременность и должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не следует применять озанимод.

До начала лечения всем пациентам следует сделать ЭКГ, для выявления сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с определенными ранее диагностированными заболеваниями рекомендуется проводить мониторинг применения первой дозы озанимода.

Следует соблюдать осторожность при применении озанимода у пациентов, получающих лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов (например, дилтиаземом и верапамилом) из-за возможного аддитивного влияния на снижение ЧСС. Лечение бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов может быть инициировано у пациентов, получающих стабильные дозы озанимода.

Из-за риска временного снижения ЧСС в начале терапии озанимодом рекомендуется проведение мониторинга с целью выявления признаков и симптомов брадикардии в течение 6 часов после применения первой дозы у пациентов с ЧСС <55 уд./мин в покое, AV-блокадой II степени, инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью в анамнезе. В течение этого 6-часового периода пациентам следует каждый час проводить измерение пульса и АД. Рекомендуется проведение ЭКГ до и после завершения этого 6-часового периода.
Дополнительный мониторинг рекомендуется проводить пациентам, у которых через 6 часов после введения первой дозы озанимода отмечается:

• снижение ЧСС составляет менее 45 уд/мин;
• ЧСС составляет наименьшее значение после применения дозы препарата, и можно предполагать, что максимальное снижение ЧСС еще не достигнуто;
• наблюдаются признаки вновь возникшей AV-блокады второй степени или выше на ЭКГ через 6 часов после введения дозы;
• интервал QT составляет > 500 мсек.

В таких случаях следует начать соответствующее лечение и продолжить наблюдение до тех пор, пока симптомы или изменения не исчезнут. Если необходимо лечение, наблюдение следует продолжать в течение ночи, и 6-часовой период мониторинга следует провести повторно после применения второй дозы озанимода.

Пациентам со следующими состояниями следует получить консультацию кардиолога до начала приема озанимода, чтобы решить, будет ли безопасно начало терапии озанимодом, и определить наиболее подходящую стратегию мониторинга: остановка сердца в анамнезе, цереброваскулярные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия или тяжелое апноэ без получения соответствующего лечения, рецидивирующие обмороки или симптоматическая брадикардия; диагностированное ранее значительное удлинение интервала QT (QTc более 500 мсек) или другие риски удлинения интервала QT, а также пациенты, принимающие лекарственные препараты, кроме бета-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов, которые могут усиливать брадикардию; применение озанимода у пациентов, получающих антиаритмические препараты класса 1А (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), которые были связаны со случаями двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардией, не изучалось.

До начала приема озанимода необходимо определить уровень аминотрансфераз и билирубина. При отсутствии клинических проявлений следует контролировать уровень печеночных трансаминаз и билирубина через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев терапии, а затем на периодической основе. При повышении уровня печеночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН необходимо проводить более частый мониторинг. Если уровень печеночных трансаминаз превышает ВГН в 5 раз, лечение озанимодом следует временно прекратить и возобновить только после нормализации показателей.
Пациентам, у которых появились симптомы, указывающие на нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, слабость, анорексия или желтуха с окрашиванием мочи в темный цвет или без него, следует проверить уровень печеночных ферментов, и при наличии значительного нарушения функции печени следует отменить озанимод. Возобновление терапии будет зависеть от того, будет ли определена другая причина поражения печени, а также от пользы для пациента при возобновлении терапии по сравнению с риском рецидива дисфункции печени.
У пациентов с ранее существующими заболеваниями печени может быть увеличен риск развития повышения уровня печеночных ферментов при применении озанимода. Озанимод не изучали у пациентов с тяжелым предшествующим поражением печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), поэтому его не следует применять у этой категории пациентов.

Озанимод обладает иммуносупрессивным действием, которое повышает риск развития инфекций, включая оппортунистические, и может увеличивать вероятность развития злокачественных новообразований, в т.ч. кожных. Врачам следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, особенно с сопутствующими заболеваниями или известными факторами риска, такими как предшествующая иммуносупрессивная терапия. При подозрении на наличие такого риска врачу следует рассмотреть возможность прекращения лечения в индивидуальном порядке.

Озанимод может увеличить восприимчивость к некоторым серьезным инфекциям. До начала лечения и периодически во время лечения необходимо провести общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой.
Подтвержденное абсолютное число лимфоцитов <0.2×10⁹/л является основанием для перерыва в лечении озанимодом до тех пор, пока уровень не достигнет > 0.5×10⁹/л, и можно будет рассмотреть возможность возобновления повторного применения озанимода.

Следует отложить терапию озанимодом у пациентов с активным инфекционным процессом до его разрешения.
Пациентов следует проинформировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о симптомах инфекции. У пациентов с симптомами инфекции во время терапии следует применять эффективные методы диагностики и лечения. Если у пациента развивается серьезная инфекция, следует рассмотреть возможность перерыва терапии озанимодом.
В связи с тем, что выведение озанимода после прекращения лечения может занять до 3 месяцев, следует продолжать мониторинг инфекций в течение этого периода.

Врачам следует проявлять настороженность в отношении клинических симптомов или результатов МРТ, которые могут свидетельствовать о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Результаты МРТ могут указывать на ПМЛ до появления клинических признаков или симптомов. При подозрении на ПМЛ лечение озанимодом должно быть приостановлено до тех пор, пока ПМЛ не будет исключена результатами соответствующего диагностического обследования. При подтверждении диагноза ПМЛ терапию озанимодом следует прекратить.

При переходе на озанимод с иммуносупрессивных лекарственных препаратов необходимо учитывать продолжительность и механизмы их действия, чтобы избежать аддитивного иммуносупрессивного эффекта и минимизировать риск реактивации заболевания.

Следует избегать использования живых аттенуированных вакцин во время и в течение 3 месяцев после лечения озанимодом.

Поскольку существует потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих озанимод, следует предупредить о вреде воздействия солнечного света без соответствующей защиты. Такие пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию с применением УФ-излучения или ПУВА- терапию.

Пациенты с увеитом или сахарным диабетом в анамнезе, либо с сопутствующим заболеванием сетчатки подвержены повышенному риску развития макулярного отека. Пациентам с сахарным диабетом, увеитом или заболеванием сетчатки в анамнезе рекомендуется пройти офтальмологическое обследование до начала лечения озанимодом и провести последующее обследование во время лечения.

Пациентов, у которых наблюдается макулярный отек с нарушением зрения, следует обследовать и, в случае подтверждения, лечение озанимодом следует прекратить. При принятии решения о том, следует ли возобновлять применение озанимода после разрешения симптомов, следует принимать во внимание потенциальные преимущества и риски для конкретного пациента.

Если у пациента подозревается синдром задней обратимой энцефалопатии, то терапию озанимодом следует прекратить.

Следует учитывать вероятность тяжелого обострения заболевания после прекращения лечения озанимодом.

Пациентов следует наблюдать на предмет тяжелого усугубления инвалидизации после прекращения терапии озанимодом и, при необходимости, следует назначить соответствующее лечение.

Одновременное применение гемфиброзила (мощного ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза/сут при стабильной концентрации препарата в крови с одной дозой озанимода 0.46 мг увеличивало экспозицию (AUC) основных активных метаболитов приблизительно на 47% и 69%. Следует с осторожностью назначать озанимод совместно с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом, клопидогрелем).

Совместное применение рифампицина (сильного индуктора CYP3A и P-гликопротеина и умеренного индуктора CYP2C8) в дозе 600 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии и однократной дозы озанимода 0.92 мг снижали экспозицию (AUC) основных активных метаболитов примерно на 60% посредством индукции CYP2C8, что может привести к снижению клинического ответа. Одновременное применение индукторов CYP2C8 (например, рифампицина) и озанимода не рекомендуется.

Потенциал клинического взаимодействия с ингибиторами МАО не изучался. Однако одновременное применение с ингибиторами МАО-В может снизить экспозицию основных активных метаболитов и привести к снижению клинического ответа. Одновременное применение ингибиторов МАО (например, селегилина, фенелзина) и озанимода не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при применении озанимода у пациентов, получающих лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов.

Следует избегать применения озанимода одновременно с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или некортикостероидными иммуносупрессивными препаратами из-за риска аддитивного иммунного эффекта.