ГЕМТУЗУМАБ ОЗОГАМИЦИН (GEMTUZUMAB OZOGAMICIN) ОПИСАНИЕ

Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (КАЛС/АОС), обладающий специфичностью к CD33. Гемтузумаб - это гуманизированное антитело иммуноглобулин класса G подтипа 4 (IgG4), специфично распознающее CD33 человека. Часть антитела специфично связывается с антигеном CD33, адгезивным белком, зависимым от сиаловой кислоты, расположенным на поверхности бластных клеток миелоидного лейкоза и незрелых нормальных клеток миеломоноцитарной линии, но не на нормальных кроветворных стволовых клетках. Малая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин, является цитотоксичным полусинтетическим естественным продуктом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связывается с антителом посредством линкера AcBut (4-(4'-ацетилфенокси) бутановая кислота). Доклинические данные предполагают, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина проявляется благодаря связыванию ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD33 и внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида через гидролитическое расщепление линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида вызывает двухцепочечные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптотической гибелью клеток. Ожидается, что насыщение большого процента антигенных детерминант CD33 требуется для максимальной доставки калихеамицина к лейкозным бластным клеткам. В разных исследованиях почти максимальное периферическое насыщение CD33 наблюдалось после введения гемтузумаба озогамицина с уровнями дозы 2 мг/м² и выше.

После связывания с мишенью гемтузумаб озогамицин интернализируется, и путем гидролитического расщепления высвобождается N-ацетил-калихеамицин. Определение фармакокинетических параметров для неконъюгированного калихеамицина было ограниченным из-за низкой системной концентрации.

Хотя общая доза при фракционированном режиме дозирования составляет половину от исходного режима дозирования (9 в сравнении с 18 мг/м²), прогнозируемая AUC для НР67.6 за курс лечения составляет 25%, а С_max составляет 24% от значений исходного режима дозирования 9 мг/м², поскольку ФК не линейна. При применении гемтузумаба озогамицина в дозе 3 мг/м² в дни 1,4 и 7 прогнозируемое значение С_max НР67.6, которое будет наблюдаться в конце инфузии, составит 0.38 мг/л после введения первой дозы и возрастет до 0.63 мг/л после введения третьей дозы.

В исследованиях in vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 97%. В исследованиях т in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид представляет собой субстрат Р-гликопротеина (P-gp). По результатам популяционных фармакокинетических анализов общий объем распределения антитела НР67.6 составляет приблизительно 25 л.

Предполагается, что основной метаболический путь гемтузумаба озогамицина будет представлять собой гидролитическое высвобождение N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида. Исследования in vitro продемонстрировали, что N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид активно метаболизируется, преимущественно путем неферментативного расщепления дисульфидного фрагмента. Активность (цитотоксичность) полученных метаболитов, как ожидается, будет существенно ослаблена. У пациентов уровень неконъюгированного калихеамицина в плазме был типично низким с прогнозируемой геометрической средней С_max 1.5 нг/мл (95% ДИ: 1.4; 1.6) после введения третьей дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических анализов прогнозируемое значение клиренса НР67.6 из плазмы составило 3 л/ч непосредственно после введения первой дозы, а затем 0.3 л/ч. Прогнозируемый конечный T_1/2 из плазмы для НР67.6 составил приблизительно 160 ч у типичного взрослого пациента мужского пола при рекомендованном уровне дозы 3 мг/м².

В комбинации с даунорубицином и цитарабином для лечения пациентов в возрасте от 15 лет с впервые диагностированным de novo CD33-положительным острым миелоидным лейкозом, кроме острого промиелоцитарного лейкоза.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекционные заболевания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, увеличение концентрации билирубина; часто - веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гиперурикемия.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, увеличение протромбинового времени, АЧТВ.

Повышенная чувствительность к активному веществу; беременность; период грудного вскармливания; нарушение функции печени тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени.

С осторожностью

Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести.

Противопоказание: нарушение функции печени тяжелой степени.

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести

Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО)

На основании анализа потенциальных факторов риска у взрослых пациентов, получавших гемтузумаб озогамицин в качестве монотерапии перед трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или после нее, а также пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отмечается повышенный риск развития ВОБ/ССО.

Из-за риска возникновения ВОБ/ССО необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы ВОБ/ССО, к которым могут относиться повышение активности АЛТ, ACT, общего билирубина и ЩФ, что необходимо отслеживать перед введением каждой дозы препарата, гепатомегалия (которая может быть болезненной), внезапное увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только общего билирубина не позволяет идентифицировать всех пациентов с риском ВОБ/ССО. Для пациентов, у которых развиваются отклонения по биохимическим показателям функции печени, рекомендуется чаще проводить мониторинг биохимических показателей, клинических признаков и симптомов гепатотоксичности, если они переходят к ТГСК.

Тщательный мониторинг биохимических показателей функции печени рекомендуется в течение периода после ТГСК при необходимости. Рекомендуется соблюдать интервал 2 месяца между применением последней дозы препарата и ТГСК.

Для лечения признаков и симптомов гепатотоксичности может потребоваться временное или полное прекращение терапии. Необходимо прекратить терапию данным средством у пациентов с ВОБ/ССО и лечить их в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Инфузионные реакции (включая анафилаксию)

Признаки и симптомы инфузионных реакций могут включать лихорадку и озноб, реже гипотензию, тахикардию и респираторные симптомы, которые могут возникать в течение первых 24 ч после применения препарата. Необходимо проводить инфузию препарата при тщательном клиническом мониторинге, включая измерение ЧСС, АД и температуры.

Рекомендуется применять премедикацию с помощью ГКС, антигистаминных препаратов и ацетаминофена (или парацетамола) за 1 ч до введения данного средства. Если у пациентов развиваются признаки тяжелых реакций, особенно одышка, бронхоспазм или клинически значимая гипотензия, следует немедленно прервать инфузию. За пациентами необходимо наблюдать, пока признаки и симптомы полностью не разрешатся. Настоятельно рекомендуется рассмотреть возможность прекращения терапии для пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы анафилаксии, включая тяжелые респираторные симптомы или клинически значимую гипотензию.

Миелосупрессия

В клинических исследованиях препарата сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, некоторые из них представляли угрозу для жизни или были летальными. Осложнения, связанные с нейтропенией и тромбоцитопенией, могут включать инфекции и случаи кровотечения/кровоизлияния соответственно. Следует определять показатели клинического анализа крови перед введением каждой дозы и наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии во время курса терапии. Необходимо проводить регулярные клинические и лабораторные исследования в ходе лечения и после его окончания. При лечении пациентов с тяжелой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжелую нейтропению или постоянную тромбоцитопению, может потребоваться временное или полное прекращение применения данного средства.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Сообщалось о случаях СЛО с летальным исходом с осложнениями в виде острой почечной недостаточности. Для пациентов с гиперлейкоцитозным ОМЛ необходимо рассмотреть возможность лейкоредукции с помощью гидроксимочевины или лейкафереза для снижения количества лейкоцитов в периферической крови до уровня ниже 30000/мм³ перед применением препарата, чтобы уменьшить риск возникновения СЛО. Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов СЛО и лечить их согласно стандартной медицинской практике. Необходимо принять надлежащие меры для профилактики развития связанной с лизисом опухоли гиперурикемии, например, восполнение потери жидкости, применение антигиперурикемических (например, аллопуринола) или других средств для лечения гиперурикемии (например, расбуриказы).

Применение при ОМЛ и неблагоприятном соотношении рисков по результатам цитогенетического анализа

Для пациентов с впервые диагностированном de novo ОМЛ, получающих гемтузумаб озогамицин в комбинации с даунорубицином и цитарабином, после получения результатов цитогенетического анализа следует иметь в виду, превосходит ли потенциальная польза от продолжения лечения данным средством индивидуальные риски для пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения возможна повышенная утомляемость, поэтому при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность.