ТИСАГЕНЛЕКЛЕЙЦЕЛ (TISAGENLECLEUCEL) ОПИСАНИЕ

Средство для аутологичной, иммуноклеточной противоопухолевой терапии, включающей перепрограммирование собственных Т-лимфоцитов пациента с использованием трансгена, кодирующего химерный антигенный рецептор (CAR), с целью обнаружения и элиминации клеток, экспрессирующих CD19. CAR-рецептор состоит из фрагмента мышиного одноцепочечного антитела, распознающего CD19, который слит с внутриклеточными сигнальными доменами из 4-1ВВ (CD137) и CD3 zeta.

После инфузии тисагенлеклейцела у детей и молодых взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным ОЛЛ и рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ клетки, входящие в тисагенлеклейцел, как правило, сначала быстро размножались (экспансия), а затем их концентрация медленно снижалась, причем снижение описывалось биэкспоненциальной кривой. Высокая вариабельность между пациентами для всех показаний была связана с показателями воздействия in vivo (AUC_{0-28 сут} и C_max).

У детей и молодых взрослых пациентов с B-клеточным ОЛЛ было показано, что тисагенлеклейцел присутствует в крови и в костном мозге более 2 лет. К дню 28 содержание тисагенлеклейцела в костном мозге составляло 47.2% от его содержания в крови, в то время как через 3 и 6 месяцев его содержание в костном мозге составляло соответственно 68.3% и 69% от его содержания в крови (исследования B2202 и B2205J). У детей и молодых взрослых пациентов с B-клеточным ОЛЛ тисагенлеклейцел также проникал в спинномозговую жидкость и персистировал в ней до 1 года (исследование B2101J).

У взрослых пациентов с ДВККЛ (исследование C2201), у которых возник полный ответ на терапию, тисагенлеклейцел обнаруживался в периферической крови до 3 лет, а в костном мозге - до 9 месяца. И у пациентов, ответивших на терапию, и у пациентов, не ответивших на нее, содержание препарата в костном мозге к дню 28 составляло 70% от его содержания в крови, а к месяцу 3 - 50%.

Кривая выведения тисагенлеклейцела описывает биэкспоненциальное снижение его концентрации в периферической крови и костном мозге.

Для лечения пациентов в возрасте до 25 лет включительно с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) рефрактерного течения, с возникшим рецидивом после трансплантации либо со вторым или более поздним рецидивом.

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) после двух и более линий системной терапии.

В/в в виде инфузии с использованием шлангов для в/в введения, не содержащих латекс, без лейкоцитарного фильтра, при скорости около 10-20 мл/мин под действием силы тяжести. Если вводимый объем тисагенлеклейцела составляет ≤20 мл, в качестве альтернативного метода введения можно использовать струйное в/в введение.

Лечение данным средством следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемобластозов и прошедшего обучение процедуре инфузии тисагенлеклейцела.

Медицинское учреждение, в котором проводится инфузия, должно быть обеспечено как минимум одной дозой тоцилизумаба на каждого пациента для использования в случае возникновения синдрома высвобождения цитокинов, и быть оснащенным для оказания реанимационной помощи. Медицинское учреждение, где применяется тисагенлеклейцел, должно иметь возможность быстрого получения (в течение 8 ч) дополнительных доз тоцилизумаба.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента.

Применяется по специальной схеме.

Инфузию тисагенлеклейцела рекомендуется проводить через 2–14 дней после завершения лимфодеплетирующей химиотерапии, которая проводится по специальным схемам. в зависимости от показаний.

Лимфодеплетирующая химиотерапия может не выполняться, если у пациента наблюдается значительная цитопения.

Для минимизации потенциальных острых инфузионных реакций рекомендуется проводить премедикацию пациентов ацетаминофеном/парацетамолом и дифенгидрамином либо другим блокатором гистаминовых Н₁-рецепторов за 30-60 мин до начала инфузии тисагенлеклейцела. Профилактического применения системных ГКС следует избегать, т.к. они могут влиять на активность тисагенлеклейцела.

У некоторых пациентов с факторами риска, связанными с безопасностью применения тисагенлеклейцела, инфузию следует отложить

В течение первых 10 дней после инфузии пациентов следует ежедневно наблюдать на предмет признаков и симптомов синдрома высвобождения цитокинов, неврологических нарушений и других видов токсичности. При появлении первых признаков/симптомов синдрома высвобождения цитокинов и (или) неврологических нарушений в течение первых 10 дней после инфузии врач должен рассмотреть вопрос о госпитализации.

По прошествии первых 10 дней после инфузии пациента следует наблюдать, как сочтет нужным врач.

Пациентов следует предупреждать о необходимости нахождения в пределах 2-часовой доступности от медицинского учреждения, где проводилась терапия, в течение как минимум 4 недель после инфузии.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные неуточненным возбудителем, вирусные инфекции, бактериальные инфекции; часто - грибковые инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения; часто - лейкопения, панцитопения, коагулопатия, лимфопения, снижение концентрации фибриногена в крови, увеличение МНО, повышение концентрации D-димера фибрина, удлинение АЧТВ, удлинение протромбинового времени; нечасто - B-клеточная аплазия.

Со стороны иммунной системы: очень часто - синдром высвобождения цитокинов, гипогаммаглобулинемия; часто - инфузионная реакция, реакция "трансплантат против хозяина", гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия; часто - гипомагниемия, гипоальбуминемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, синдром распада опухоли, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипернатриемия, гиперферритинемия, гипокальциемия, уменьшение массы тела; нечасто - гипермагниемия.

Психические нарушения: очень часто - чувство тревоги, делирий, расстройство сна.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, энцефалопатия; часто - головокружение, периферическая нейропатия, тремор, нарушение двигательной функции, приступ расстройства речи, невралгия; нечасто - ишемический инфаркт головного мозга, атаксия, синдром нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками.

Со стороны органа зрения: часто - расстройство зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, кровоизлияние, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия ; часто - сердечная недостаточность, остановка сердцебиения, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, тромбоз, синдром повышенной проницаемости капилляров; нечасто - приливы крови.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка, гипоксия; часто - боль в ротоглотке, отек легких, заложенность носа, плевральный выпот, учащенное поверхностное дыхание; нечасто - острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе; часто - стоматит, вздутие живота, сухость во рту, асцит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов; часто - гипербилирубинемия, повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд, эритема, гипергидроз, ночная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, скелетно-мышечная боль; часто - миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - острое поражение почек.

Общие нарушения: очень часто - пирексия, усталость, отек, боль, гриппоподобное заболевание, астения, синдром полиорганной недостаточности, озноб.

Повышенная чувствительность к тисагенлеклейцелу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав используемого препарата.

Следует принимать во внимание противопоказания к лимфодеплетирующей химиотерапии.

Не рекомендуется применять при беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих методы контрацепции.

Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен.

У пациентов с нарушениями функции почек исследований не проводили.

Опыт применения данного средства у пациентов пожилого возраста с B-клеточным ОЛЛ или рефрактерным B-клеточным ОЛЛ ограничен. Безопасность и эффективность тисагенлеклейцела не установлены.

У пациентов пожилого возраста с ДВККЛ коррекция дозы не требуется.

Чтобы обеспечить прослеживаемость применения данного средства, информацию о номере серии используемого препарата и имени пациента, которому проводилась терапия, следует хранить на протяжении 30 лет.

В связи с рисками, связанными c применением тисагенлеклейцела, инфузию следует отложить, если у пациента имеются какие-либо из следующих состояний: неразрешенные серьезные нежелательные реакции на предшествующую химиотерапию (особенно реакции со стороны легких, реакции со стороны сердца или артериальная гипотензия); активная неконтролируемая инфекция; активная реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ); значительное клинически значимое увеличение лейкозной нагрузки или быстрое прогрессирование лимфомы после лимфодеплетирующей химиотерапии.

Пациенты, которым была проведена терапия данным средством, не должны быть донорами крови, органов, тканей или клеток.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) почти во всех случаях возникал в течение 1-10 дней (медиана времени до начала – 3 дня) после инфузии данного средства у педиатрических и молодых взрослых пациентов с B-клеточным ОЛЛ, в течение 1-9 дней (медиана времени до начала – 3 дня) после инфузии тисагенлеклейцела у взрослых пациентов с ДВККЛ. Медиана времени до разрешения СВЦ составляла 8 дней у педиатрических и молодых взрослых пациентов с B-клеточным ОЛЛ, 7 дней у взрослых пациентов с ДВККЛ.

Факторами риска тяжелого течения СВЦ у педиатрических и молодых взрослых пациентов с B-клеточным ОЛЛ являются высокая опухолевая нагрузка до инфузии, неконтролируемая и быстро увеличивающаяся опухолевая нагрузка после лимфодеплетирующей химиотерапии, активная инфекция и раннее начало лихорадки или СВЦ после инфузии тисагенлеклейцела. Установлено, что высокая опухолевая нагрузка до инфузии тисагенлеклейцела является фактором риска развития тяжелого течения СВЦ у взрослых пациентов с ДВККЛ.

Перед применением тисагенлеклейцела у детей и молодых взрослых пациентов с B-клеточным ОЛЛ необходимо приложить усилия для снижения и контроля опухолевой нагрузки у данных пациентов.

При всех показаниях следует обеспечить надлежащую профилактику и лечение инфекций, а также полное устранение любых имеющихся инфекций. Инфекции могут также возникать во время СВЦ и могут увеличивать риск осложнений с летальным исходом.

Пациентов следует наблюдать на предмет неврологических нарушений. В случае неврологических нарушений пациенту необходимо провести диагностическое обследование и назначить лечение, исходя из лежащей в основе патофизиологии и в соответствии с местным стандартом лечения.

У пациентов с активной неконтролируемой инфекцией не следует начинать терапию тисагенлеклейцелом , пока инфекция не разрешится. До инфузии тисагенлеклейцела профилактику инфекций следует проводить в соответствии со стандартными рекомендациями с учетом степени предшествующей иммуносупрессии.

У пациентов, получающих терапию тисагенлеклейцелом, могут развиваться вторичные злокачественные новообразования или рецидив их онкологического заболевания. Этих пациентов следует наблюдать в течение всей жизни для выявления вторичных злокачественных новообразований.

После применения тисагенлеклейцела необходимо следить за концентрациями иммуноглобулинов. У пациентов с пониженными концентрациями иммуноглобулинов следует принимать упреждающие меры, в частности осуществлять меры по предупреждению инфекции, а также проводить профилактическую антибиотикотерапию и заместительную иммуноглобулиновую терапию, с учетом возраста пациентов и руководствуясь стандартными рекомендациями.

Не рекомендуется проводить инфузию тисагенлеклейцела в течение 4 месяцев после аллогенной трансплантации стволовых клеток (ТСК), т. к. тисагенлеклейцел может усугублять РТПХ.

Тисагенлеклейцел не рекомендуется применять у пациентов, у которых возник рецидив CD19-негативного лейкоза после терапии, направленной против CD19.

У пациентов, получающих лекарственные препараты, направленные против B-лимфоцитов, может наблюдаться реактивация вируса гепатита B, которая может вызывать фульминантный гепатит, печеночную недостаточность и летальный исход.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с выраженным влиянием тисагенлеклейцела на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пациентам в течение 8 недель после инфузии рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и других потенциально опасных видов деятельности.

Вакцинацию живыми вакцинами не рекомендуется проводить в течение как минимум 6 недель до начала лимфодеплетирующей химиотерапии, во время терапии тисагенлеклейцелом и до восстановления иммунологических показателей после инфузии тисагенлеклейцела.