ФЕДРАТИНИБ (FEDRATINIB) ОПИСАНИЕ

Противоопухолевое средство, ингибитор киназы с активностью в отношении дикого типа и мутационно активированной Янус-ассоциированной киназы 2 (JAK2) и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Федратиниб является селективным ингибитором JAK2 с более высокой ингибирующей активностью в отношении JAK2 по сравнению с членами семейства JAK1, JAK3 и TYK2. Федратиниб снижал JAK2-опосредованное фосфорилирование сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипционных (STAT3/5) белков, ингибировал пролиферацию злокачественных клеток in vitro и in vivo.

Федратиниб подавляет фосфорилирование цитокин-индуцированного преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT) 3 в цельной крови у пациентов с миелофиброзом (МФ).

Применение федратиниба в дозе от 300 мг до 500 мг один раз в сутки (от 0.75 до 125 от рекомендованной дозы 400 мг) приводит к пропорциональному дозе увеличению среднего геометрического значения C_max и AUC в течение интервала дозирования (AUC_tau).

Средние значения C_max достигаются в течение 15 сут после ежедневного применения. Средние коэффициенты накопления были аналогичны у взрослых пациентов с первичным миелофиброзом, миелофиброзом, обусловленным истинной полицитемией или миелофиброзом, обусловленным эссенциальной тромбоцитемией, в 3-4-кратном диапазоне.

У пациентов с МФ при приеме 400 мг 1 раз/сут среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, КВ (%)) C_ss^max федратиниба составило 1804 нг/мл (49%), а AUC_tau,ss – 26 870 нг×ч/мл (43%).

После приема внутрь в дозе 400 мг 1 раз/сут федратиниб быстро всасывается, достигая C_max в равновесном состоянии через 3 часа (в диапазоне от 2 до 4 часов). На основании исследования баланса массы у человека всасывание федратиниба при приеме внутрь оценивается примерно в 63-77%.

Средний кажущийся V_d федратиниба в равновесном состоянии составляет 1770 л у пациентов с миелофиброзом при применении в дозе 400 мг 1 раз/сут, что предполагает широкое распределение в тканях. Связывание федратиниба с белками плазмы у человека составляет примерно 95%, в основном за счет связывания с кислым α₁-гликопротеином.

Федратиниб in vitro метаболизируется многими ферментами системы цитохрома Р450 с преобладающим действием CYP3A4 и меньшим – CYP2C19 и флавинсодержащей монооксигеназы (FMO). Федратиниб являлся преобладающим веществом (примерно 80% радиоактивности в плазме) в системном кровотоке после приема внутрь радиоактивно меченного федратиниба. Ни один из метаболитов не составляет более 10% от общей концентрации исходного вещества в плазме.

После однократного приема внутрь радиоактивно меченного федратиниба его выведение происходило в основном за счет метаболизма, при этом примерно 77% радиоактивности выводилось с калом и только примерно 5% – с мочой. Исходное вещество в неизменном виде являлось основным компонентом экскрементов, составляя в среднем примерно 23% и 3% полученной дозы в кале и моче соответственно.

Фармакокинетика федратиниба характеризуется двухфазным распределением с эффективным T_1/2 41 ч, конечным T_1/2около 114 ч и кажущимся клиренсом (КВ (%) у пациентов с миелофиброзом на уровне 13 л/час (51%).

Лечение связанных с основным заболеванием спленомегалии или симптомов первичного миелофиброза или вторичного миелофиброза, развившегося вследствие истинной полицитемии либо эссенциальной тромбоцитемии, у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение ингибиторами JAK или получали лечение руксолитинибом.

Внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Лечение может продолжаться до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность. При развитии гематологической и негематологической токсичности следует рассмотреть возможность изменения дозы по специальной схеме.. Применение следует полностью прекратить у пациентов, у которых наблюдается непереносимость дозы 200 мг/сут.

Изменение дозы требуется при развитии гематологической токсичности, негематологической токсичности, при лечении энцефалопатии Вернике и проводится по специальной схеме.

Рекомендуется использовать профилактические противорвотные средства в соответствии с местной клинической практикой в течение первых 8 недель лечения и продолжать в последующем в соответствии с клиническими показаниями. Применение федратиниба вместе с пищей с высоким содержанием жиров может снизить частоту развития тошноты и рвоты.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, тромбоцитопения, нейтропения, кровотечение.

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение активности амилазы и липазы; часто - увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - энцефалопатия Вернике, головокружение.

Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор; часто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечности; часто - боль в костях, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации креатинина в крови; часто - дизурия.

Общие нарушения: очень часто - утомляемость/астения.

Повышенная чувствительность к федратинибу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав используемого препарата; печеночная недостаточность тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью, либо концентрация общего билирубина более чем в 3 раза превышающем ВГН, а также любое повышение активности АСТ); беременность, период грудного вскармливания, детский и подростковый возраст до 18 лет.

Женщинам с сохраненной детородной функцией рекомендуется избегать наступления беременности во время применения федратиниба; следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения федратинибом и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы.

Следует исключить грудное вскармливание в период лечения федратинибом и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы.

Следует избегать применения федратиниба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью, либо при концентрации общего билирубина более чем в 3 раза превышающем ВГН, а также при любом повышении активности АСТ). Необходимость изменения начальной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести отсутствует.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется тщательный мониторинг функции почек и при необходимости коррекция режима дозирования.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Необходимость в дополнительной коррекции дозы при назначении пациентам пожилого возраста (> 65 лет) отсутствует.

Пациентам, которые принимают руксолитиниб, до начала лечения федратинибом следует уменьшить дозу руксолитиниба и прекратить его прием в соответствии с инструкцией по медицинскому применению руксолитиниба.

Необходимо определять концентрацию тиамина, активность амилазы/липазы, концентрацию азота мочевины и креатинина в крови, выполнять общий анализ крови и оценку показателей функции печени до начала лечения федратинибом периодически во время периода лечения и при наличии клинических показаний.

Терапия федратинибом не рекомендована для пациентов с количеством тромбоцитов < 50×10⁹/л и абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) <1.0×10⁹/л на исходном уровне.

При подозрении на энцефалопатию в период лечения необходимо незамедлительно провести полную комплексную оценку, включая неврологическое обследование, оценку концентрации тиамина и диагностику с помощью методов визуализации.

Концентрацию тиамина и нутритивный статус у пациентов следует оценивать до начала лечения федратинибом, периодически во время лечения (например, ежемесячно в течение первых 3 месяцев и каждые 3 месяца после этого) и при наличии клинических показаний. Применение федратиниба не следует начинать у пациентов с дефицитом тиамина. До начала и во время лечения необходимо восполнять концентрацию тиамина в случае его снижения. При подозрении на энцефалопатию лечение федратинибом следует немедленно прекратить и начать парентеральное применение тиамина, оценив все возможные причины. За пациентами следует осуществлять наблюдение до тех пор, пока симптомы не исчезнут или их выраженность не снизится, а концентрация тиамина не нормализуется

Анемия обычно развивается в течение первых 3 месяцев лечения. У пациентов с гемоглобином ниже 10 г/дл в начале терапии существует более высокая вероятность развития анемии 3 степени или выше во время лечения, поэтому за ними следует осуществлять тщательное наблюдение (например, 1 раз в неделю в течение первого месяца до повышения гемоглобина). Пациентам, у которых развивается анемия, может потребоваться переливание крови. Следует рассмотреть возможность снижения дозы для пациентов, у которых развивается анемия, особенно у пациентов с зависимостью от переливания эритроцитной массы

Тромбоцитопения обычно развивается в течение первых 3 месяцев лечения. У пациентов с низким уровнем тромбоцитов (< 100×10⁹/л) на момент начала терапии наблюдается более высокая вероятность развития тромбоцитопении 3 степени или выше во время лечения, и их состояние следует тщательно контролировать (например, 1 раз в неделю в течение первого месяца до повышения количества тромбоцитов). Тромбоцитопения, как правило, являлась обратимой и обычно контролировалась с помощью сопроводительной терапии, такой как временное прекращение применения федратиниба, снижение дозы и (или) переливание тромбоцитов при необходимости. Пациентов следует проинформировать о повышенном риске развития кровотечения, связанного с тромбоцитопенией.

Нейтропения в целом была обратимой и ее можно было контролировать путем временного прекращения применения федратиниба.

Тошнота, рвота и диарея являются одними из наиболее частых нежелательных реакций у пациентов, которые получают федратиниб. Большинство нежелательных реакций относятся к 1 или 2 степени тяжести и обычно развиваются в течение первых 2 недель лечения. Следует рассмотреть возможность проведения соответствующей профилактической противорвотной терапии во время лечения федратинибом. Диарею следует контролировать с помощью неотложного применения противодиарейных средств при появлении первых симптомов. В случаях развития тошноты, рвоты и диареи 3 или выше степени тяжести, которые не удается контролировать с помощью сопроводительной терапии в течение 48 ч, применение федратиниба следует временно прекратить до тех пор, пока выраженность диареи не уменьшится до 1 степени тяжести, или ниже, до показателей исходного уровня. Следует возобновить ежедневное применение в дозе на 100 мг ниже последней используемой дозы. Следует контролировать концентрацию тиамина и при необходимости восполнять его.

До начала или продолжения терапии федратинибом следует оценить пользу и риск для отдельного пациента, особенно у пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, которые в настоящее время или в прошлом имеют длительный анамнез курения, а также пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или другими сердечно-сосудистыми факторами риска в анамнезе.

У пациентов с известными факторами риска венозных тромбоэмболических осложнений, кроме сердечно-сосудистых или факторов риска злокачественных новообразований, федратиниб следует применять с осторожностью. Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений, кроме сердечно-сосудистых или факторов риска злокачественных новообразований, включают перенесенные венозные тромбоэмболические осложнения, пациентов, перенесших обширное хирургическое вмешательство, иммобилизацию, использование комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии, а также наследственное нарушение свертываемости крови. Во время лечения пациентов следует периодически обследовать для оценки изменений риска венозных тромбоэмболических осложнений. При наличии симптомов венозных тромбоэмболических осложнений следует прекратить прием федратиниба, независимо от дозы.

Сообщалось о лимфоме и других злокачественных новообразованиях у пациентов, получавших ингибиторы JAK, включая федратиниб. Прежде чем начинать или продолжать терапию федратинибом, следует оценить пользу и риск для отдельного пациента, особенно у пациентов в возрасте 65 лет и старше, а также у пациентов, которые имеют в настоящее время или в прошлом длительный анамнез курения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после применения федратиниба развивается головокружение, следует воздерживаться от вождения автомобиля или работы с движущимися механизмами.

Федратиниб in vitro метаболизируется многими ферментами системы цитохрома Р450 с преобладающим действием CYP3A4 и меньшим – CYP2C19, а также FMO.

Одновременное применение кетоконазола (мощный ингибитор CYP3A4: 200 мг 2 раза/сут) с однократной дозой федратиниба (300 мг) увеличивало AUC_0-∞ федратиниба примерно в 3 раза.

С учетом результатов физиологически обоснованного моделировании фармакокинетики предполагается, что одновременное применение умеренных ингибиторов CYP3A4, эритромицина (500 мг 3 раза/сут) или дилтиазема (120 мг 2 раза/сут) с федратинибом в дозе 400 мг 1 раз/сут увеличивает AUC федратиниба в равновесном состоянии в 1.2 и 1.1 раза соответственно. Нельзя исключить развитие нежелательных реакций после длительного совместного применения умеренного ингибитора CYP3A4.

Влияние одновременного применения двойных ингибиторов или комбинации ингибиторов CYP3A4 и CYP2C19 на фармакокинетику федратиниба не изучалось. Результаты физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики позволяют предположить, что одновременное применение двойного ингибитора CYP3A4 и CYP2C19 с однократной дозой федратиниба может увеличить AUC_inf федратиниба примерно в 4 раза, но ситуация может измениться при приеме нескольких доз федратиниба из-за сложного взаимодействия аутоингибирования и аутоиндукции фермента CYP. Вещества, которые одновременно ингибируют CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол, флувоксамин) или комбинации ингибиторов CYP3A4 и CYP2C19 могут усиливать воздействие федратиниба, и их применения следует избегать у пациентов, получающих федратиниб.

Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора CYP3A4 в дозе 600 мг 1 раз/сут) или эфавиренза (умеренного индуктора CYP3A4 в дозе 600 мг 1 раз/сут) с однократной дозой федратиниба (500 мг) снижало AUC_inf федратиниба примерно на 80% или 50% соответственно.

Одновременное применение федратиниба с субстратом CYP3A4, мидазоламом (2 мг), субстратом CYP2C19, омепразолом (20 мг) и субстратом CYP2D6, метопрололом (100 мг) увеличивает AUC_inf мидазолама, омепразола и метопролола в 3.8, 2.8 и 1.8 раза, а C_max – в 1.8, 1.1 и 1.6 раза соответственно. Следовательно, при необходимости следует изменять дозы лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP3A4, CYP2C19 или CYP2D6, в рамках пристального мониторинга безопасности и эффективности.

В присутствии федратиниба почечный клиренс метформина (субстрата OCT2 и MATE1/2-K: 1000 мг) снижался на 36%. Глюкозопонижающее фармакодинамическое действие метформина в присутствии федратиниба снижалось, причем показатель AUC_0-3h глюкозы увеличивался на 17%. При применении препаратов, которые выводятся из организма с мочой с помощью OCT2 и MATE1/2K, следует проявлять осторожность и при необходимости корректировать их дозу.