МОСУНЕТУЗУМАБ (MOSUNETUZUMAB) ОПИСАНИЕ

Мосунетузумаб представляет собой анти-CD20/CD3 биспецифическое антитело, взаимодействующее с Т-клетками, мишенью которого являются В-клетки, экспрессирующие CD20. Мосунетузумаб – это условный агонист: целенаправленное
уничтожение B-клеток наблюдается только при одновременном связывании с CD20 на В-клетках и CD3 на Т-клетках. Вовлечение двух частей молекулы мосунетузумаба приводит к формированию иммунологического синапса между B-клеткой-мишенью и цитотоксической Т-клеткой, приводя к активации Т-клеток. Последующее целенаправленное высвобождение перфорина и гранзимов из активированных Т-клеток через иммунологические синапсы индуцирует лизис и гибель В-клеток.

Мосунетузумаб вызывал истощение пула В-клеток (определяется как число В-клеток CD19 <0.07 ×10⁹/л) и гипогаммаглобулинемию (определяется как показатель IgG <500 мг/дл).

Популяционный расчетный показатель центрального V_d мосунетузумаба составил 5.49 л после в/в инфузии. Поскольку мосунетузумаб представляет собой антитело, исследования по связыванию белка не проводились. Ожидается, что как все белковые лекарственные препараты, мосунетузумаб будет подвергаться катаболизму, приводя к образованию малых пептидов и аминокислот. По данным популяционного фармакокинетического анализа, расчетный средний клиренс и исходный клиренс составили 1.08 л/сут и 0.584 л/сут соответственно. Конечный T_1/2, рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели, составил 16.1 сут в равновесном состоянии. Концентрация мосунетузумаба в сыворотке крови достигает C_max в конце в/в инфузии и снижается биэкспоненциально.

Рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома (ФЛ) в качестве монотерапии у пациентов, которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии.

В/в в виде инфузии.

Применяется по специальной схеме с премедикацией с целью профилактики синдрома высвобождения цитокинов и инфузионных реакций.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - СВЦ.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия, гипокалиемия, гипомагниемия, СЛО.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, повышение активности АЛТ, АСТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, зуд, сухость кожи.

Общие нарушения: очень часто - пирексия, озноб.

Применение мосунетузумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось.

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется на основании фармакокинетики.

Применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется на основании фармакокинетики.

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов, получавших мосунетузумаб, отмечались случаи СВЦ, в т.ч. жизнеугрожающие. Признаки и симптомы включали в себя пирексию, озноб, артериальную гипотензию, тахикардию, гипоксию и головную боль. Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ.

Симптомы СВЦ возникали преимущественно в цикле 1 и, в основном, были связаны с введением дозы в день 1 и день 15.

Следует провести премедикацию ГКС, антипиретиками и антигистаминными препаратами, как минимум, в течение первых двух циклов. Следует убедиться в адекватной гидратации пациента перед введением мосунетузумаба.

Следует мониторировать пациентов на предмет признаков или симптомов СВЦ. Следует проинформировать пациента незамедлительно обратиться за медицинской помощью при возникновении признаков или симптомов СВЦ в любое время. Следует провести поддерживающую терапию СВЦ, например, тоцилизумабом и/или ГКС в зависимости от показаний.

Следует соблюдать осторожность при необходимости применения мосунетузумаба у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями (например, с хронической активной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барра) в анамнезе, с наличием исходных состояний, предрасполагающих к развитию инфекций, а также пациентам, которые ранее получали значимую иммуносупрессивную терапию. При необходимости следует провести антибактериальную, противовирусную и/или противогрибковую терапию. Следует мониторировать пациентов на предмет развития симптомов инфекции до и после введения мосунетузумаба и при развитии инфекции провести соответствующее лечение. В случае развития фебрильной нейтропении следует провести обследование на предмет развития инфекции, назначить антибиотики, инфузионную гидратацию и другую поддерживающую терапию.

При применении мосунетузумаба отмечались случаи транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли. Симптомы включали возникновение или усиление плеврального выпота, локализованную боль и отеки в месте очагов лимфомы и воспаление опухоли. Согласно механизму действия мосунетузумаба возникновение транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли вероятно в связи с поступлением Т-клеток в очаги опухоли после введения мосунетузумаба. Каких-либо специфических факторов риска, влияющих на развитие транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, нет, однако существует повышенный риск нарушения нормального течения и развития осложнений из-за значимого вторичного эффекта у пациентов c массивными очагами опухоли, расположенными в непосредственной близости к дыхательным путям и/или жизненно важным органам. У пациентов, получающих мосунетузумаб, рекомендуется проводить мониторинг и оценку на предмет транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли в критических анатомических областях.

Следует мониторировать пациентов на предмет симптомов СЛО, особенно пациентов с высокой опухолевой нагрузкой или быстро пролиферирующими опухолями, а также у пациентов со сниженной функцией почек. Необходимо проводить биохимический анализ крови и своевременно контролировать отклонения.

Не следует применять живые и/или живые ослабленные вакцины одновременно с мосунетузумабом. У пациентов, которые недавно получили живые вакцины, исследования не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых возникают нежелательные явления, вызывающие нарушение сознания, следует провести обследование и рекомендовать им воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до тех пор, пока эти явления не разрешатся.

Исследований взаимодействия не проводилось.

Нельзя исключать временное клинически значимое влияние на субстраты CYP450 c узким терапевтическом индексом (в т.ч. варфарин, вориконазол, циклоспорин), поскольку начало терапии мосунетузумабом приводит к временному повышению уровня цитокинов, что, в свою очередь, может вызывать ингибирование изоферментов CYP450. Следует рассмотреть проведение терапевтического мониторинга у пациентов, получающих субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом, перед началом терапии мосунетузумабом. При необходимости следует скорректировать дозу препарата, который применяется одновременно с мосунетузумабом.