ДАНИКОПАН (DANICOPAN) ОПИСАНИЕ

Иммунодепрессант, ингибитор комплемента.

Фактор комплемента D (FD) представляет собой сериновую протеазу, необходимую для альтернативного пути активации системы комплемента (AP). Фактор D опосредует расщепление фактора комплемента B (FB), когда фактор B связывается с активированными формами компонента комплемента 3 (C3) до образования C3-конвертазы - C3bBb. С3-конвертаза вызывает активацию следующего этапа каскада комплемента и способствует множественным эффекторным функциям системы комплемента. Фактор D присутствует в системном кровотоке в более низкой концентрации, чем большинство других белков системы комплемента, и не является острофазным белком.

Даникопан является низкомолекулярным ингибитором, который обратимо связывается с фактором D и действует в качестве мощного и селективного ингибитора функции фактора D и, следовательно, альтернативного пути активации. Хотя даникопан блокирует АР-опосредованную амплификацию классического пути (CP) и лектинового пути (LP) активации комплемента, эти 2 пути остаются активными, обеспечивая остаточную комплемент-зависимую защиту от инфекционных патогенных микроорганизмов. Даникопан может ингибировать АР-опосредованное отложение фрагментов С3 на эритроциты при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ); такое отложение является основной причиной экстраваскулярного гемолиза (ЭВГ), который наблюдается у небольшой группы пациентов с ПНГ при лечении ингибитором С5. Поддержание ингибирования С5 обеспечивает контроль опасных для жизни патофизиологических последствий терминальной активации комплемента, которая является причиной ПНГ.

Даникопан быстро всасывается после приема внутрь, при этом среднее время достижения C_max происходит примерно через 3 часа после приема. В исследовании абсорбции, распределения, метаболизма, выведения радиоактивно меченного ¹⁴С даникопана у людей было установлено, что концентрация даникопана снижалась двухфазным образом после достижения C_max. Соотношение средних значений AUC_0-∞, рассчитанное для уровней радиоактивности в плазме крови и в цельной крови, составило 0.545; на основании данного результата можно сделать предположение об ограниченном распределении радиоактивно меченного ¹⁴С даникопана в клетках крови. После приема внутрь даникопан активно метаболизируется (96%) путем окисления, восстановления и гидролиза, при этом амидный гидролиз является основным путем выведения. Метаболизм с вовлечением цитохром-опосредованных механизмов выведения минимален. После приема внутрь основным путем выведения является выведение с калом (приблизительно 69% принятой дозы по сравнению с приблизительно 25% принятой дозы,обнаруживаемой в моче). В исследовании абсорбции, распределения, метаболизма, выведения радиоактивно меченного ¹⁴С даникопана у людей было установлено, что среднее геометрическое видимого T_1/2 составило 5.75 ч. При проведении анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ПНГ с клинически выраженным ЭВГ расчетное среднее значение T_1/2 составило 7.88 ч и находилось в диапазоне 4.3-12.2 ч.

Для лечения взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу при сохраняющейся гемолитической анемии.

Даникопан применяют только в качестве дополнительной терапии в сочетании с равулизумабом или экулизумабом.

Внутрь взрослым в начальной дозе 150 мг 3 раза/сут с интервалом около 8 ч (± 2 ч).

В зависимости от клинической эффективности доза может быть увеличена до 200 мг 3 раза/сут. Увеличение дозы рекомендуется, если уровень гемоглобина у пациента не повысился по крайней мере на 2 г/дл после 4 недель терапии, или если пациент получал переливание крови в течение предыдущих 4 недель, или для достижения необходимого клинического ответа.

ПНГ является хроническим заболеванием, и лечение даникопаном совместно с равулизумабом или экулизумабом рекомендуется на протяжении жизни, за исключением случаев, когда прекращение приема даникопана показано клинически.

При необходимости отмены даникопана, дозу следует снижать в течение 6 дней до полного прекращения приема по специальной схеме.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов.

Применение при беременности противопоказано.

Во время приема и в течение 3 дней после прекращения приема даникопан женщинам, способным к деторождению, следует использовать эффективные методы контрацепции.

Даникопан не следует принимать в период грудного вскармливания, а грудное вскармливание следует начинать только через 3 дня после прекращения приема даникопана.

Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Исследования у пациентов с серьезным нарушением функции печени не проводились, поэтому даникопан не рекомендован для данной популяции пациентов.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Опыт применения даникопана совместно с другими лекарственными препаратами для терапии ПНГ, за исключением равулизумаба и экулизумаба, отсутствует, в связи с чем применение даникопана в сочетании с другими ингибиторами комплемента, за исключением равулизумаба и экулизумаба, не рекомендуется.

Не следует начинать лечение даникопаном у пациентов с инфекцией, вызванной Neisseria meningitidis, не разрешившейся к моменту начала лечения; у пациентов, не имеющих сведений о профилактических прививках против менингококковой инфекции или не получивших ревакцинацию против менингококковой инфекции в соответствии с существующими национальными рекомендациями, за исключением случаев, когда такие пациенты получают профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.

Применение препаратов, подавляющих активность системы комплемента, повышает восприимчивость пациентов к менингококковым инфекциям (Neisseria meningitidis). Пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции в соответствии с действующими национальными рекомендациями до получения первой дозы даникопана.

Пациенты, которые начинают получать лечение даникопаном менее чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать профилактическое лечение соответствующими антибиотиками, пока с момента вакцинации не пройдет 2 недели. Для профилактики менингококковой инфекции, вызываемой наиболее распространенными патогенными серологическими группами, рекомендуются вакцины против серогрупп Neisseria meningitidis А, С, Y, W135. Также рекомендуется вакцинация против менингококковой инфекции, вызываемой Neisseria meningitidis серогруппы В, если вакцина доступна. Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств. Все пациенты, получающие даникопан, должны находиться под наблюдением на предмет выявления ранних признаков менингококковой инфекции и сепсиса. При подозрении на возникновение инфекции следует немедленно оценить состояние пациента и начать лечение соответствующими антибиотиками. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах, а также действиях, которые следует предпринять, чтобы незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Перед началом лечения рекомендуется провести печеночные пробы.

После начала лечения рекомендуется проводить регулярный биохимический лабораторный контроль в соответствии со стандартом лечения ПНГ. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения или отмены лечения, если повышение является клинически значимым или если у пациентов появляются симптомы. Исследования у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Предполагается, что даникопан не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Доступные доклинические данные указывают на то, что метаболизм, не опосредованный системой CYP450, является преобладающим путем клиренса даникопана.

Предполагается, что в результате взаимодействия даникопана с другими лекарственными препаратами степень его метаболизма, опосредованного CYP, является очень низкой.

Сочетанное введение равулизумаба или экулизумаба, по-видимому, не влияет на концентрацию даникопана в плазме крови.