ПЕГЦЕТАКОПЛАН (PEGCETACOPLAN) ОПИСАНИЕ

Селективный иммунодепрессант. Пэгцетакоплан представляет собой симметричную молекулу, состоящую из двух идентичных пентадекапептидов, ковалентно связанных с концами линейной молекулы ПЭГ массой 40 кДа. Пептидные фрагменты связываются с комплементом C3 и оказывают широкое ингибирование каскада комплемента. Фрагмент ПЭГ массой 40 кДа обеспечивает улучшенную растворимость и более длительное время удержания в организме после введения.

Пэгцетакоплан с высоким сродством связывается с белком комплемента С3 и его активирующим фрагментом C3b, регулируя тем самым расщепление C3 и образование нижележащих эффекторов активации комплемента. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) опсонизация C3b способствует внесосудистому гемолизу (EVH), в то время как внутрисосудистый гемолиз (IVH) опосредуется нижележащим мембраноатакующим комплексом (MAC). Пэгцетакоплан осуществляет обширную регуляцию каскада комплемента, действуя проксимально по отношению к образованию как C3b, так и MAC, тем самым контролируя механизмы внесосудистого и внутрисосудистого гемолиза.

В исследовании APL2-302 средняя концентрация C3 увеличилась с 0.94 г/л на момент исходной оценки до 3.83 г/л на 16-й неделе в группе пэгцетакоплана. Исходный процент ПНГ-эритроцитов II + III типа составлял 66.80%, который затем увеличился до 93.85% на 16 неделе.

Средний процент ПНГ-эритроцитов II + III типа с отложениями C3 составлял 17.73% на момент исходной оценки, и снизился до 0.20% к 16 неделе.

После однократного п/к введения здоровым добровольцам пэгцетакоплан постепенно всасывается в системный кровоток с медианой T_max от 108 до 144 ч (от 4.5 до 6.0 сут). C_ss препарата после введения дозы 1080 мг 2 раза/нед. у пациентов с ПНГ были достигнуты примерно через 4-6 недель после введения первой дозы, а средние (% CV) C_ss в сыворотке варьировали от 655 (18.6%) до 706 (15.1%) мкг/мл у пациентов, получавших лечение в течение 16 недель. C_ss у пациентов (n = 22), которые продолжали получать пэгцетакоплан до 48-й недели, составляли 622.94 мкг/мл (39.7%), что указывает на устойчивые терапевтические концентрации пэгцетакоплана до 48 недели. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, биодоступность пэгцетакоплана при подкожном введении составляет 77%.

Средний (% CV) V_d пэгцетакоплана составляет приблизительно 3.9 л (35%) у пациентов с ПНГ согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа.

Благодаря своей структуре пегилированного пептида метаболизм пэгцетакоплана, по-видимому, осуществляется по катаболическим путям: происходит его расщепление на небольшие пептиды, аминокислоты и ПЭГ. Результаты исследования меченого радиоактивным изотопом препарата у яванских макак позволяют предположить, что основным путем элиминации меченой изотопом пептидной части является экскреция с мочой.

Хотя выведение пэгцетакоплана не изучалось, известно, что он выводится почками.

По результатам исследований in vitro пэгцетакоплан не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на исследованные изоферменты системы CYP. Пэгцетакоплан не является субстратом или ингибитором транспортеров захвата или эффлюксных транспортеров человека.

После многократного п/к введения пэгцетакоплана пациентам с ПНГ средний (%CV) клиренс составляет 0.015 (28%) л/ч, а медиана эффективного T_1/2 составляет 8 сут согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа.

Экспозиция пэгцетакоплана увеличивается пропорционально дозе в интервале от 45 до 1440 мг.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у пациентов, у которых анемия сохраняется после лечения С5 ингибитором в течение, как минимум, 3 месяцев.

Вводят в дозе 1080 мг 2 раза в неделю в виде подкожной инфузии с помощью инфузионного шприцевого насоса, рассчитанного на введение объема до 20 мл.

ПНГ является хроническим заболеванием, поэтому лечение рекомендуется продолжать в течение всей жизни пациента, за исключением случаев прекращения применения по клиническим показаниям.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей; часто - сепсис, инфекция ЖКТ, грибковая инфекция, кожная инфекция, инфекция ротовой полости, инфекция уха, инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция, бактериальная инфекция, ячмень; нечасто - COVID-19, цервицит, инфекция паховой области, пневмония, абсцесс носовой полости, офтальмогерпес, вульвовагинальный микоз.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - гемолиз; часто - тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия.

Психические нарушения: часто - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: Часто Артериальная гипертензия

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - носовое кровотечение, орофарингеальная боль, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - эритема, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в суставах, боль в спине, боль в конечностях; часто - миалгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острое поражение почек, хроматурия.

Общие нарушения: очень часто - утомляемость, повышение температуры тела.

Местные реакции: очень часто - эритема, зуд, отек, кровоподтек, боль, уплотнение в месте инъекции

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности АЛТ, повышение концентрации билирубина.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто - осложнения после вакцинации.

Повышенная чувствительность к пэгцетакоплану.

Не следует начинать лечение пэгцетакопланом пациентов с неразрешенной инфекцией, вызванной инкапсулированными бактериями, включая Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae; пациентов, которые в настоящее время не вакцинированы от Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, если только пациенты не получают профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.

Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения пэгцетакопланом и в течение не менее 8 недель после введения последней дозы пэгцетакоплана.

Женщинам, планирующим беременность, вопрос о применении пэгцетакоплана можно рассмотреть после оценки рисков и пользы терапии.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность пэгцетакоплана.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Хотя данные клинических исследований не продемонстрировали явных различий в зависимости от возраста пациентов, количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше было недостаточным, чтобы определить, отвечают ли они на терапию иначе, чем более молодые пациенты. Отсутствует подтверждение того, что при лечении пациентов пожилого возраста требуются особые меры предосторожности.

Лечение пэгцетакопланом может повышать чувствительность пациентов к развитию серьезных инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, включая Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Для того чтобы снизить риск инфицирования, все пациенты должны быть вакцинированы против этих бактерий в соответствии с местными рекомендациями, по крайней мере, за 2 недели до начала применения пэгцетакоплана, если только риск отсрочки терапии не превышает риск развития инфекции.

Перед началом применения пэгцетакоплана у пациентов с вакцинацией в анамнезе необходимо убедиться, что пациенты получили вакцины от инкапсулированных бактерий, включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis типов A, C, W, Y и B и Haemophilus influenzae типа B в течение 2 лет до начала терапии пэгцетакопланом.

Пациентам без вакцинации в анамнезе необходимые вакцины следует вводить не менее чем за 2 недели до получения пэгцетакоплана. Если показана немедленная терапия, следует как можно скорее ввести необходимые вакцины и обеспечить лечение пациента соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.

Вакцинации может быть недостаточно для предотвращения серьезной инфекции. Следует придерживаться официальных инструкций по надлежащему применению антибактериальных препаратов. Необходимо обеспечить постоянное наблюдение за всеми пациентами для выявления ранних признаков инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, включая Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, немедленно проводить обследование при подозрении на инфекцию и при необходимости назначить терапию соответствующими антибиотиками. Пациентов следует проинформировать об этих признаках и симптомах, а также о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью. Врачи должны обсудить с пациентами пользу и риски терапии пэгцетакопланом.

При возникновении тяжелой реакции повышенной чувствительности (включая анафилаксию) инфузию пэгцетакоплана необходимо немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Необходимо проводить регулярный контроль пациентов с ПНГ, получающих пэгцетакоплан, в отношении признаков и симптомов гемолиза, включая измерение активности ЛДГ, т.к. может потребоваться коррекция дозы пэгцетакоплана в рамках рекомендуемого режима дозирования.

Возможно нежелательное взаимодействие между реактивами на основе кремния при проведении тестов на коагуляцию и пэгцетакопланом, что может привести к ложно завышенным показателям АЧТВ; поэтому следует избегать использования кремний-содержащих реактивов в тестах на коагуляцию.

Если пациенты с ПНГ прекращают лечение пэгцетакопланом, необходимо проводить тщательный контроль за признаками и симптомами серьезного внутрисосудистого гемолиза. Серьезный внутрисосудистый гемолиз определяется по повышению активности ЛДГ в сочетании с внезапным уменьшением размера клона ПНГ или гемоглобина или повторным появлением таких симптомов, как усталость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка, тяжелое сосудистое нежелательное явление (включая тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция. Если необходимо прекратить применение пэгцетакоплана, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной терапии. Если после прекращения терапии происходит серьезный гемолиз, необходимо провести соответствующую терапию.

Пэгцетакоплан - пегилированное лекарственное средство. Потенциальные долгосрочные эффекты накопления ПЭГ в почках, сосудистых сплетениях мозга и других органах неизвестны. Рекомендуется регулярное лабораторное исследование функции почек.