ГЛОФИТАМАБ (GLOFITAMAB) ОПИСАНИЕ

Биспецифическое моноклональное антитело, которое бивалентно связывается (высокоспецифичное связывание) с CD20, экспрессируемыми на поверхности В-клеток, и моновалентно – с CD3 в составе Т-клеточного рецепторного комплекса на поверхности Т-клеток. За счет одновременного связывания с CD20 на поверхности В-клеток и с CD3 на поверхности Т-клеток, глофитамаб способствует формированию иммунологического синапса с последующей мощной активацией и пролиферацией Т-клеток, секрецией цитокинов и высвобождением цитолитических белков, в результате чего происходит лизис В-клеток, экспрессирующих CD20.

C_max глофитамаба в плазме достигается к моменту окончания инфузии. После в/в введения центральный V_d составлял 3.38 л, что близко к общему объему сыворотки крови. Периферический V_d составлял 2.13 л. Отдельных исследований путей метаболизма глофитамаба не проводилось. Клиренс антител осуществляется, в основном, путем катаболизма.

Независимый от времени клиренс составил 0.627 л/сут, а первоначальный клиренс, меняющийся в зависимости от времени, - 0.584 л/сут, при этом уменьшение значений в зависимости от времени носило экспоненциальный характер. Расчетный T_1/2 от начального значения общего клиренса до клиренса, не зависящего от времени, по оценке составил 1.26 сут. Эффективный T_1/2 в линейной фазе (т.е. после того как клиренс, меняющийся в зависимости от времени, снизился до незначительной величины) может быть приближен к типичному линейному эффективному T_1/2 продолжительностью 6.10 дня согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики.

В качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВКЛ), которые ранее получили, как минимум, две линии терапии.

В/в в виде инфузии.

В/в капельно через отдельную инфузионную систему.

Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Введение начинают по схеме с постепенным повышением дозы (которая разработана для снижения риска развития синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ)) до достижения рекомендованной дозы 30 мг.

Инфекции и инвазии: очень часто - вирусные инфекции; часто - бактериальные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, сепсис, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония,инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто - лимфопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - СВЦ.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия; часто - гипонатриемия, СЛО.

Психические нарушения: часто - состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, сонливость, тремор, миелит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - запор, диарея, тошнота; часто - желудочно-кишечное кровотечение, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь.

Общие нарушения: очень часто - пирексия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и вплоть до 2 месяцев после завершения терапии глофитамабом. Женщин с детородным потенциалом следует предупредить о необходимости избегать беременности при применении глофитамаба.

Следует прекратить кормление грудью во время лечения глофитамабом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы глофитамаба.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель общего билирубина от ВГН до ≤ 1.5 × ВГН или активности АСТ ≥ ВГН не требуется. Безопасность и эффективность глофитамаба у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести не изучали.

Безопасность и эффективность глофитамаба у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Во избежание и с целью контроля СВЦ мониторинг состояния пациентов необходимо проводить во время всех инфузий глофитамаба и, как минимум, в течение 10 ч после завершения первой инфузии.

Глофитамаб не следует вводить пациентам с активной инфекцией. Следует соблюдать осторожность при необходимости применения у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, с наличием исходных состояний, предрасполагающих к развитию инфекций, а также пациентам, которые ранее получали значимую иммуносупрессивную терапию. Следует мониторировать состояние пациентов до и во время лечения глофитамабом с целью выявления возможных бактериальных, грибковых, а также вновь возникших или рецидивирующих вирусных инфекций, и провести соответствующее лечение. Следует временно прекратить лечение глофитамабом при наличии активной инфекции до тех пор, пока инфекция не разрешится.

В соответствии с механизмом действия глофитамаба транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли, вероятно, связано с поступлением Т-клеток в очаги опухоли после введения глофитамаба и может напоминать прогрессирование заболевания. Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли не означает, что лечение неэффективно или что опухоль прогрессирует. Каких-либо специфических факторов риска, влияющих на развитие транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, нет, однако существует повышенный риск нарушения нормального течения и развития осложнений из-за значимого вторичного эффекта у пациентов с массивными очагами опухоли, расположенными в непосредственной близости к дыхательным путям и/или жизненно важным органам. У пациентов, получающих лечение глофитамабом, рекомендуется проводить мониторинг и оценку на предмет транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли в наиболее значимых анатомических областях; следует провести лечение в соответствии с клиническими показаниями.

У пациентов, получающих лечение глофитамабом, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли (СЛО). Более высокому риску развития СЛО подвержены пациенты с высокой опухолевой нагрузкой, быстро пролиферирующими опухолями, нарушением функции почек или обезвоживанием. У пациентов из группы риска необходимо проводить тщательный мониторинг с помощью соответствующих клинических и лабораторных исследований, направленных на оценку электролитного статуса, уровня гидратации и функции почек.

Иммунизация живыми вакцинами во время лечения глофитамабом не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с симптомами СВЦ (пирексия, тахикардия, артериальная гипотензия, озноб, гипоксия) не рекомендуется управлять транспортными средствами или не работать с механизмами до тех пор, пока симптомы не исчезнут.

Наибольший риск лекарственного взаимодействия возникает в течение одной недели после введения каждой из двух первых доз глофитамаба у пациентов, одновременно получающих субстраты изоферментов CYP450, в особенности с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, циклоспорин).

Следует рассмотреть необходимость тщательного мониторинга у пациентов, получающих субстраты изоферментов CYP450 с узким терапевтическим индексом, при начале терапии глофитамабом.