ФЛЕКАИНИД (FLECAINIDE) ОПИСАНИЕ

Антиаритмическое средство класса IC по классификации Вогана-Вильямса. Связывается с натриевыми каналами мембран кардиомиоцитов, вызывая мощное замедление проведения сердечного импульса и подавления спонтанных преждевременных желудочковых сокращений.

Флекаинид прочно связывается с быстрыми натриевыми каналами и, таким образом, замедляет скорость деполяризации и снижает проводимость в предсердиях, атриовентрикулярном узле, желудочках и волокнах Пуркинье. Наиболее выраженное воздействие наблюдается в волокнах Пуркинье. Флекаинид также повышает рефрактерность антероградных и, особенно, ретроградных дополнительных проводящих путей. Обладает отрицательным инотропным действием и местноанестезирующим действием.

На ЭКГ действие флекаинида проявляется удлинением интервала PR и расширением комплекса QRS.

Флекаинид обычно не влияет на ЧСС. В клинических исследованиях систолическое и диастолическое АД незначительно повышалось во время терапии. Нескольким пациентам потребовалось изменение в приеме антигипертензивных препаратов.

Снижение фракции выброса левого желудочка вследствие отрицательного инотропного действия наблюдалось после однократного приема 200–250 мг флекаинида. При многократном применении в обычных терапевтических дозах у пациентов наблюдалось снижение фракции выброса. В ходе длительных клинических исследований у некоторых пациентов развилась застойная сердечная недостаточность во время приема флекаинида.

При пероральном приеме флекаинид хорошо всасывается, его биодоступность приближается к 90-95%. Флекаинид, по-видимому, не подвергается значительному печеночному пресистемному метаболизму. При суточных дозах от 200 до 600 мг флекаинида достигалась концентрация в плазме крови в пределах 200–1000 нг/л, необходимая для получения максимального терапевтического эффекта. Связывание с белками плазмы крови 32-58%. Флекаинид проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Vd _- 8.7 л/кг.

Флекаинид интенсивно метаболизируется при участии изофермента CYP2D6. Двумя основными метаболитами являются мета-O-деалкилированный флекаинид (имеет примерно в 5 раз меньшую антиаритмическую активность по сравнению с неизмененным флекаинидом) и мета-O-деалкилированный лактам флекаинида (фармакологически неактивен).

T_1/2 составляет 12-27 ч. Флекаинид и его метаболиты выводятся в основном с мочой, 42% от 200 мг перорально принятой дозы флекаинида обнаруживался в моче в неизменном виде, также в моче обнаруживалось примерно по 14% каждого из указанных выше метаболита. Около 5% введенной дозы выводится с калом. Выведение флекаинида снижается при почечной недостаточности, заболеваниях печени, сердечной недостаточности и при увеличении рН мочи (защелачивании).

Взрослым старше 18 лет без нарушения функции левого желудочка для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма: документально подтвержденная пароксизмальная наджелудочковая тахикардия с клиническими симптомами, в т.ч. AV узловая реципрокная тахикардия или наджелудочковая тахикардия, связанная с наличием дополнительных проводящих путей (например, при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта); пароксизмальная фибрилляция или трепетание предсердий, сопровождающаяся инвалидизирующими симптомами; документально подтвержденные жизнеугрожающие желудочковые аритмии, такие как устойчивая желудочковая тахикардия. Можно применять для поддержания нормального сердечного ритма после его восстановления другими антиаритмическими средствами.

Рекомендуется начинать лечение флекаинидом под наблюдением врача в условиях стационара с возможностью мониторировать сердечный ритм.

У пациентов с органическими поражениями сердца, особенно указании в анамнезе на инфаркт миокарда, лечение флекаинидом следует начинать только тогда, когда другие аритмические средства (не относящиеся к IС классу, особенно амиодарон), неэффективны или плохо переносятся, и когда проведение немедикаментозного лечения (хирургическое вмешательство, абляция, имплантация дефибриллятора) не показано.

Внутрь. Суточная доза, в зависимости от показаний и возраста пациента, составляет 100-200 мг. Максимальная суточная доза, в зависимости от показаний и возраста пациента - 300-400 мг.

Применяется по специальной схеме.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - увеличение количества антинуклеарных антител с системным воспалением или без него.

Психические нарушения: редко - галлюцинации, депрессия, спутанность состояния, беспокойство, амнезия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение (обычно временное); редко - парестезия, атаксия, гипестезия, гипергидроз, обморок, тремор, "приливы", сонливость, головная боль, периферическая нейропатия, судороги, дискинезия.

Со стороны органа зрения: очень часто - нарушения зрения (диплопия, затуманенное зрение); очень редко - отложения в роговице.

Со стороны органа слуха и лабиринта: редко - шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - проаритмогенное действие (наиболее вероятна у пациентов со структурным заболеванием сердца и/или значительным нарушением функции левого желудочка); редко - тахикардия на фоне повышения AV-проводимости (1:1) у пациентов с трепетанием предсердий; частота неизвестна - дозозависимое удлинение интервалов PR и QRS, изменение порога электрокардиостимуляции, AV-блокада II-III степени, остановка сердца, брадикардия, сердечная недостаточность, боль в груди, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, сердцебиение, остановка синусового узла, тахикардия (предсердная и желудочковая) или фибрилляция желудочков, демаскирование латентного синдрома Бругада.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; редко - пневмонит; частота неизвестна - фиброз легких, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, запор, боль в животе, снижение аппетита, диарея, диспепсия, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов с желтухой или без нее; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - аллергический дерматит, кожная сыпь, алопеция; редко - крапивница; очень редко - реакция фотосенсибилизации.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - артралгия, миалгия.

Общие нарушения: часто - астения, утомляемость, пирексия, отеки.

Повышенная чувствительность к флекаиниду; бессимптомные или нежизнеугрожающие желудочковые аритмии; кардиогенный шок, сердечная недостаточность; острый инфаркт миокарда; инфаркт миокарда в анамнезе (за исключением пациентов с жизнеугрожающими желудочковыми аритмиями); тяжелая артериальная гипотензия; выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), СССУ или синдром брадикардии-тахикардии (если не имплантирован электрокардиостимулятор); AV блокада II и III степени или синоатриальная блокада (при отсутствии имплантированного электрокардиостимулятора), блокады ножек пучка Гиса или дистальные нарушения внутрижелудочковой проводимости; длительно сохраняющаяся фибрилляция предсердий пациентов, у которых не было попыток восстановить синусовый ритм; синдром Бругада; гемодинамически значимый клапанный порок сердца; одновременное применение антиаритмических препаратов класса I; значительные электролитные нарушения.

С осторожностью

Пациенты с кардиостимуляцией (как с постоянной, так и временной).

В клинических исследованиях было показано, что флекаинид проникает через плацентарный барьер. Не рекомендуется применять при беременности.

В клинических исследованиях было показано, что флекаинид проникает в грудное молоко. Концентрации в плазме крови младенцев, матери которых принимали флекаинид, были в 5–10 раз ниже терапевтических концентраций флекаинида. Хотя риск возникновения нежелательных реакций у детей очень низкий, все же флекаинид следует применять во время грудного скармливания только в случае, если ожидаемая польза его применения для матери будет превышать потенциальный риск для ребенка.

У пациентов с с тяжелой печеночной недостаточностью элиминация флекаинида из плазмы крови может быть значительно снижена. Применять в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. Требуется терапевтический лекарственный мониторинг.

У пациентов пожилого возраста начальная суточная доза должна составлять 100 мг (50 мг 2 раза/сут), а максимальная суточная доза - 300 мг (150 мг 2 раза/сут).

Во время применения рекомендуется проводить регулярный контроль ЭКГ и мониторинг концентрации флекаинида в плазме крови. Контроль ЭКГ следует проводить не реже чем 1 раз в месяц, суточное мониторирование ЭКГ - каждые 3 месяца. В начале терапии и при увеличении дозы препарата контроль ЭКГ следует проводить каждые 2–4 дня. Для достижения максимального терапевтического эффекта обычно требуется концентрация флекаинида в плазме крови 200–1000 нг/мл. Концентрация выше 700–1000 нг/мл ассоциируется с высокой вероятностью развития нежелательных явлений.

До настоящего времени ни для одного антиаритмического препарата класса I не было доказано, что лечение нарушений сердечного ритма снижает частоту внезапной смерти у пациентов с бессимптомными желудочковыми аритмиями. Большинство антиаритмических препаратов потенциально могут вызывать жизнеугрожающие аритмии; было показано, что некоторые препараты связаны с увеличением частоты внезапной смерти. В свете вышеизложенного врачам следует тщательно взвесить риски и преимущества антиаритмической терапии для всех пациентов с желудочковыми аритмиями.

Лечение флекаинидом следует проводить под непосредственным наблюдением врача-специалиста в условиях стационара у пациентов с AV узловой реципрокной тахикардией, аритмиями, обусловленными наличием дополнительных проводящих путей, пароксизмальной фибрилляцией предсердий с инвалидизирующими симптомами.

Флекаинид увеличивает смертность пациентов после инфаркта миокарда с бессимптомной желудочковой аритмией.

Флекаинид, как и другие антиаритмические средства, может вызывать проаритмические эффекты (вызывать появление более тяжелого типа аритмии, увеличивать частоту существующей аритмии или тяжесть симптомов. Следует избегать его применения у пациентов со структурными органическими поражениями сердца или нарушениями функции левого желудочка.

Тяжелую брадикардию или выраженную артериальную гипотензию необходимо скорректировать до начала применения флекаинида.

В случае развития изменений в ЭКГ во время лечения флекаинидом, которые могут указывать на наличие у пациента синдрома Бругада, следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

Электролитные нарушения (например, гипо- или гиперкалиемия) необходимо скорректировать до начала применения флекаинида. Электролитный баланс следует контролировать во время терапии, особенно при назначении диуретиков.

Флекаинид не следует назначать пациентам с высоким порогом стимуляции или при применении непрограммируемых электрокардиостимуляторов. Как правило, для восстановления захвата (чувствительности) достаточно удвоения либо длительности импульса, либо напряжения, но получить пороги желудочковой стимуляции менее 1 вольта может быть сложно при первичной установке (имплантации) электрокардиостимулятора в присутствии флекаинида.

Наличие у флекаинида незначительного отрицательного инотропного эффекта может иметь клиническое значение у пациентов, предрасположенных к развитию сердечной недостаточности (кардиомегалия, инфаркт миокарда в анамнезе, атеросклеротические заболевания сердца и сосудов). У некоторых пациентов отмечались сложности проведения дефибрилляции.

Флекаинид следует применять с осторожностью у пациентов с острой фибрилляцией предсердий после хирургической операции на сердце.

В плацебо-контролируемом клиническом испытании у перенесших инфаркт миокарда пациентов с бессимптомной желудочковой аритмией пероральный прием флекаинида сопровождался большей смертностью или несмертельной остановкой сердца по сравнению с соответствующими показателями при применении плацебо (16 пациентов из 316 (5,2%) и 7 из 309 (2,3%) в группе флекаинида и в группе плацебо соответственно). В этом же исследовании отмечено, что повышенный риск внезапной сердечной смерти имел место у пациентов с множественными предшествующими инфарктами миокарда в анамнезе, как правило, со сниженной функцией желудочков.

Флекаинид, как препарат с узким терапевтическим индексом, требует осторожности и тщательного мониторинга при любом изменении тактики лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Флекаинид оказывает слабое влияние на способность к управлению транспортными средствами и работать с механизмами. Вместе с тем, пациенты должны быть предупреждены о риске развития головокружения и нарушения зрения во время приема флекаинида, что может негативно повлиять на их способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами, а также выполнять иные работы, требующие быстроты психомоторных реакций.

Прием флекаинида совместно с другими антиаритмическими препаратами может приводить к проявлению аддитивного эффекта или оказывать влияние на их метаболизм.

Противопоказано одновременное применение флекаинида с антиаритмическими препаратами класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, лидокаин, дифенин, пропафенон, лапаконитина гидробромид, этацизин, диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин).

Следует принимать во внимание возможность аддитивного отрицательного инотропного эффекта бета-адреноблокаторов и других лекарственных препаратов, снижающих сократимость миокарда при их одновременном применении с флекаинидом.

При назначении флекаинида совместно с амиодароном обычную дозу флекаинида следует снизить на 50% и проводить тщательный терапевтический лекарственный мониторинг.

Следует с осторожностью применять флекаинид совместно с блокаторами кальциевых каналов (например, с верапамилом). Опыт одновременного применения флекаинида с дилтиаземом и нифедипином крайне ограничен.

В исследовании с участием здоровых добровольцев, одновременно получавших флекаинид и пропранолол, было обнаружено, что флекаинид и пропранолол обладают отрицательным инотропным эффектом; при совместном применении препаратов эти эффекты были аддитивными. Влияние одновременного применения флекаинида и пропранолола на интервал PR было менее чем аддитивным. В клинических исследованиях флекаинида у пациентов, которые одновременно принимали бета-адреноблокаторы, не наблюдалось увеличение частоты побочных эффектов. Тем не менее, следует учитывать возможность аддитивного отрицательного инотропного действия бета-адреноблокаторов и флекаинида.

Гипокалиемия может возникнуть в результате одновременного применения флекаинид с диуретиками, ГКС или слабительными средствами. Гипокалиемия, а также гиперкалиемия или другие электролитные нарушения должны быть скорректированы до начала применения флекаинида.

Совместный прием флекаинида с антигистаминными средствами (мизоластином, терфенадином) повышает риск развития желудочковых аритмий. Следует избегать их одновременного применения.

Могут возникать опасные для жизни или даже летальные побочные эффекты из-за взаимодействий, вызывающих повышение концентрации флекаинида в плазме крови. Флекаинид в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP2D6, и одновременное применение препаратов, ингибирующих (например, антидепрессанты, нейролептики, пропранолол, ритонавир, некоторые антигистаминные препараты) или индуцирующих (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) этот изофермент, может повышать или снижать концентрацию флекаинида в плазме крови соответственно

В исследовании с участием здоровых добровольцев, одновременно получавших флекаинид и пропранолол, концентрации флекаинида в плазме крови были повышены примерно на 20%, а концентрации пропранолола - примерно на 30% по сравнению с контрольными значениями.

Флекаинид может вызвать повышение концентрации дигоксина в плазме примерно на 15%, что вряд ли будет иметь клиническое значение. Рекомендуется измерять содержание дигоксина в плазме у дигитализированных (получающих сердечные гликозиды) пациентов не менее чем через 6 ч после приема любой дозы дигоксина, до или после приема флекаинида.

Флуоксетин, пароксетин и другие антидепрессанты повышают концентрацию флекаинида в плазме; существует повышенный риск развития аритмий при применении с флекаинидом трициклических антидепрессантов, ребоксетина.

Фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин (известные индукторы ферментов), увеличивают скорость выведения флекаинида примерно на 30%.

Совместный прием флекаинида с клозапином повышает риск возникновения аритмий.

Совместный прием флекаинида с хинином приводит к повышению концентрации флекаинида в плазме.

Концентрации флекаинида в плазме крови повышаются при его совместном приеме с ритонавиром, лопинавиром и индинавиром, что приводит к повышенному риску желудочковых аритмий. Следует избегать их одновременного применения.

Совместный прием флекаинида с тербинафином может повышать концентрацию флекаинида в плазме в результате его ингибирования активности CYP2D6.

Совместный прием флекаинида с циметидином ингибирует метаболизм флекаинида. У здоровых людей, получавших циметидин (1 г/сут) в течение одной недели, концентрация флекаинида в плазме увеличивалась примерно на 30%, а T_1/2 увеличивался примерно на 10%.

Совместное применение бупропиона с лекарственными препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, включая и флекаинид, следует осуществлять с осторожностью (применение флекаинида необходимо начинать с минимальной рекомендованной дозы). Если бупропион добавляется в схему лечения пациента, который уже получает флекаинид, то необходимо рассмотреть возможность снижения дозы последнего.