Налоксон + Оксикодон (Naloxone + Oxycodone)

Комбинированный опиоидный анальгетик. Налоксон и оксикодон обладают сродством к опиоидным κ-, μ- и δ-рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС. Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.

Из-за выраженного эффекта "первого прохождения" биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Отмечается увеличение сывороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями.

Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.

Опиоиды могут вызывать спазм сфинктера Одди.

Налоксон, который может уменьшить проявления опиоидиндуцированного запора посредством блокирования действия оксикодона на опиоидные рецепторы кишечника.

Оксикодона гидрохлорид

После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%. После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.

Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и через кишечник.

Налоксона гидрохлорид

При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность - менее 3%. Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.

Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.

Оксикодона гидрохлорид+налоксона гидрохлорид

После приема препарата внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.

В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак биодоступность и C_max оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16% и 30% соответственно. Тем не менее, препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты исследований метаболизма in vitro показали, что развитие клинически значимого взаимодействия с компонентами препарата маловероятно.

Тяжелый болевой синдром у взрослых, требующий применения опиоидных анальгетиков.

Внутрь, 2 раза/сут.

Данное средство в форме таблеток с пролонгированным высвобождением не предназначен для лечения острого болевого синдрома.

Начальная доза для взрослых пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, каждые 12 ч. Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии.

Максимальная суточная доза препарата составляет 160 мг оксикодона гидрохлорида и 80 мг налоксона гидрохлорида. Максимальную суточную дозу следует применять только у тех пациентов, которые уже получали стабильную суточную дозу данной комбинации и которым потребовалось ее повышение.

Увеличивать дозу следует постепенно: каждые 1-2 дня при двукратном приеме доза данного средства может быть увеличена на 5 мг/2.5 мг, а при необходимости, на 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, до тех пор, пока не будет достигнута стабильная терапевтическая доза.

Применение данного средства не должно быть дольше, чем это абсолютно необходимо. Если пациенту требуется длительный курс обезболивающей терапии с учетом вида и тяжести заболевания, следует организовать тщательное и регулярное наблюдение для решения вопроса о необходимости и интенсивности планируемого лечения. Если лечение опиоидами более не показано, дозу следует снижать постепенно.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, необычные мысли, тревога, замешательство, депрессия, нервозность, снижение либидо; частота неизвестна - эйфория, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - судорожные припадки (характерно для пациентов с эпилепсией или повышенной судорожной активностью), снижение внимания, нарушение речи, потеря сознания, тремор, сонливость, дисгевзия; частота неизвестна - парестезии, заторможенность.

Со стороны органа зрения: нечасто - расстройство зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови; нечасто - стенокардия (характерно для пациентов с ИБС в анамнезе), ощущение сердцебиения (характерно для синдрома отмены), снижение АД, повышение АД; редко - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, насморк, кашель; частота неизвестна - угнетение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита вплоть до его потери, боль в животе, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, рвота, тошнота, метеоризм; нечасто - вздутие живота, повышение активности печеночных ферментов, желчная колика; редко - заболевания зубов; частота неизвестна - отрыжка.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна - задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - нарушение эрекции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - абстинентный синдром, боль в груди, озноб, недомогание, боль, периферические отеки, снижение массы тела, жажда, травма вследствие несчастных случаев; редко - увеличение массы тела.

Оксикодона гидрохлорид

Вследствие фармакологического действия оксикодона гидрохлорид может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.

Аллергические реакции: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация.

Нарушения психики: часто - нарушения настроения и изменения личности, снижение активности, повышение психомоторной активности; нечасто - ажитация, нарушение восприятия окружающей действительности (например, потеря чувства реальности происходящего), лекарственная зависимость; частота неизвестна - агрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - снижение внимания, мигрень, непроизвольные подергивания мышц, гипестезия, нарушение координации; частота неизвестна - гипералгезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - миоз.

Со стороны органа слуха: нечасто - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация; нечасто - повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - икота; нечасто - дисфагия, кишечная непроходимость, язва слизистой оболочки полости рта, стоматит, холестаз; редко - повышение аппетита, мелена, кровоточивость десен; частота неизвестна - кариес зубов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сухость кожных покровов; редко - высыпания.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гипогонадизм; частота неизвестна - аменорея.

Прочие: нечасто - отеки, лекарственная толерантность, травма вследствие несчастных случаев; редко - простой герпес; частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов противопоказано; угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией; тяжелая ХОБЛ; легочное сердце; тяжелая бронхиальная астма; неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость; печеночная недостаточность средней и тяжелой степени; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к налоксону и/или оксикодону.

С осторожностью

Почечная недостаточность, легкая печеночная недостаточность, пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

Беременность

Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врожденных аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно. Тем не менее, системная экспозиция налоксона у женщин после приема препарата относительно невысока. Как оксикодон, так и налоксон проникают через плацентарный барьер. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия.

При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром отмены. При применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение препарата во время беременности возможно, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.

Период лактации

Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение концентрации в молоке и плазме составляет 3.4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о проникновении налоксона в грудное молоко отсутствуют. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приема препарата очень мала. Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении препарата кормящей матерью. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

У пациентов пожилого возраста дозу подбирают с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к компонентам комбинации.

Наиболее серьезным последствием передозировки опиоидами является угнетение дыхания. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пожилым или ослабленным пациентам, пациентам с паралитической кишечной непроходимостью, вызванной опиоидами, при тяжелых нарушениях дыхания, при синдроме ночного апноэ, микседеме, гипотиреозе, болезни Аддисона (надпочечниковой недостаточности), токсическом психозе, алкоголизме и алкогольном делирии, желчнокаменной болезни, гиперплазии предстательной железы, панкреатите, повышении или снижении АД, при наличии в анамнезе ИБС, травме головы (риск повышения внутричерепного давления), эпилепсии или предрасположенности к судорогам, или пациентам, одновременно принимающим ингибиторы МАО.

Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция налоксона.

Перевод пациентов, длительно принимавших опиоиды, на препарат комбинированный препарат может вызвать абстинентный синдром или диарею в начале лечения. Таким пациентам следует уделить особое внимание.

Данное средство не предназначено для лечения симптомов отмены.

За время длительного приема данного средства у пациента может развиться резистентность, в связи с чем, для поддержания анальгезирующего эффекта потребуются более высокие дозы препарата. Продолжительное применение препарата может вызывать физическую зависимость. При внезапном прекращении терапии может развиваться абстинентный синдром. Если необходимость терапии препаратом закончилась, во избежание развития абстинентного синдрома дозу рекомендуется снижать постепенно.

Существует опасность развития психологической зависимости (аддикции) от опиоидных анальгетиков. Поэтому данное средство следует применять крайне осторожно у пациентов с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе.

Учитывая возможность аддитивного эффекта данное средство следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих другие седативные препараты.

Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, т.к. возможно усиление нежелательных реакций препарата.

Клинический опыт применения данного средства у пациентов с осложнениями злокачественных опухолей в виде перитонеального карциноматоза или с синдромом частичной окклюзии при распространенных опухолях ЖКТ или области малого таза отсутствует, поэтому применять данное средство у таких пациентов не рекомендуется.

Препарат не рекомендуется применять перед операцией или в течение первых 12-24 ч после операции. Последующее применение препарата возможно после тщательной оценки соотношения пользы и риска для каждого пациента с учетом вида и объема проведенного оперативного вмешательства, вида анестезии, других одновременно принимаемых препаратов и общего состояния пациента.

Любое злоупотребление препаратом пациентами с лекарственной зависимостью крайне нежелательно. Пациентов с опиоидной зависимостью (парентеральный, интраназальный и пероральный путь введения), таких как героин, морфин или метадон, препарат будет вызывать абстинентный синдром, обусловленный антагонистом опиоидных рецепторов - налоксоном, или усиливать уже существующие симптомы абстиненции.

Препарат представляет собой двойную полимерную матрицу, предназначенную исключительно для приема внутрь. Парентеральное введение пациентами с наркотической зависимостью компонентов препарата (особенно, талька) может приводить к развитию локального некроза ткани и гранулематоза легких или других серьезных, смертельных нежелательных реакций.

Пустая матрица, обеспечивающая длительное высвобождение активного вещества из таблетки, может быть обнаружена в кале пациента.

На фоне применения препарата результаты допинг-контроля могут быть положительными. Прием препарата в качестве допинга может быть вредным для здоровья.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности это вероятно в начале терапии препаратом, после увеличения дозы или после перехода на прием других препаратов, а также при одновременном применении с другими препаратами, угнетающими активность ЦНС. Необходима обязательная предварительная консультация с лечащим врачом перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.

Результаты исследований метаболизма in vitro свидетельствуют, что между оксикодоном и налоксоном не следует ожидать клинически значимого взаимодействия.

Одновременно применяемые препараты, угнетающие ЦНС (например, этанол, другие опиоиды, седативные и снотворные препараты, антидепрессанты, фенотиазины, нейролептики, антигистаминные и противорвотные препараты), могут усиливать депрессивное действие комбинированного препарата на ЦНС.

Одновременное применение оксикодона с антихолинергическими препаратами или препаратами, обладающими антихолинергической активностью (например, трициклическими антидепрессантами, антигистаминными препаратами, антипсихотиками, миорелаксантами, противопаркинсоническими препаратами), может сопровождаться усилением антихолинергических нежелательных реакций.

Этанол может усиливать фармакодинамические эффекты препарата, поэтому следует избегать одновременного применения с алкоголем.

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и антикоагулянты - производные кумарина, отмечались клинически значимые изменения значений МНО в обоих направлениях.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы препарата и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс препарата, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и, кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Теоретически, ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и соответственно повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

Вероятность клинически значимого взаимодействия между парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой или налтрексоном и комбинацией оксикодона и налоксона в терапевтических концентрациях минимальна.