Обетихолевая кислота (Obetikholevaya kislota)

Обетихолевая кислота является селективным агонистом фарнезоидного Х-рецептора (FXR) - ядерных рецепторов, расположенных в печени и кишечнике. FXR является ключевым регулятором обмена желчных кислот, а также воспалительных, фиброзных и метаболических реакций. Активация FXR снижает внутриклеточную концентрацию желчных кислот путем подавления синтеза de novo из холестерина, а также путем увеличения транспорта желчных кислот из гепатоцитов. Эти механизмы ограничивают общий размер циркулирующего пула желчных кислот, способствуя холерезу, тем самым уменьшая воздействие желчных кислот на печень.

После приема внутрь обетихолевая кислота хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается примерно через 2 ч. Одновременный прием обетихолевой кислоты с пищей не влияет на степень абсорбции. После многократного введения 5, 10 и 25 мг обетихолевой кислоты 1 раз/сут в течение 14 дней C_ss возрастает пропорционально дозе.

Связывание с белками плазмы человека обетихолевой кислоты и ее конъюгатов превышает 99%. V_d обетихолевой кислоты составляет 618 л. Обетихолевая кислота конъюгирует с глицином или таурином в печени и выделяется с желчью. Глициновые и тауриновые конъюгаты обетихолевой кислоты абсорбируются в тонком кишечнике, что приводит к энтерогепатической рециркуляции. Конъюгаты могут быть деконъюгированы в подвздошной и толстой кишке кишечной микробиотой, что приводит к превращению в обетихолевую кислоту, которая может реабсорбироваться или выводиться с калом, что является основным путем выведения.

После ежедневного приема обетихолевой кислоты происходило накопление конъюгатов глицина и таурина с обетихолевой кислотой, которые обладают фармакологической активностью in vitro, аналогичной исходному лекарственному средству. Соотношение метаболитов и исходных веществ в конъюгатах глицина и таурина и обетихолевой кислоты составляло 13,8 и 12,3, соответственно, после ежедневного приема. Образуется дополнительный третий метаболит обетихолевой кислоты, 3-глюкуронид, но считается, что он обладает минимальной фармакологической активностью.

После введения радиоактивно меченной обетихолевой кислоты более 87% выводится с калом. Выведение с мочой - менее 3%.

Д ля лечения первичного билиарного холангита (ПБХ) у лиц старше 18 лет: в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) - у пациентов с недостаточным терапевтическим ответом на прием УДХК; в качестве монотерапии - у пациентов с непереносимостью УДХК.

Внутрь.

Пациентам, принимающим связывающие желчные кислоты смолы, обетихолевую кислоту следует принимать с максимально возможным интервалом - по крайней мере за 4-6 ч до или через 4-6 ч после приема смолы.

Перед началом лечения обетихолевой кислотой необходимо оценить состояние печени пациента. Наличие у пациента декомпенсированного цирроза печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсация в анамнезе должны быть исключены до начала лечения, поскольку обетихолевая кислота противопоказана этим пациентам.

Начальная доза обетихолевой кислоты составляет 5 мг 1 раз/сут в течение первых 6 месяцев. По истечении первых 6 месяцев пациентам, у которых не достигнуто адекватного снижения уровня ЩФ и/или общего билирубина и которые хорошо переносят терапию, дозу обетихолевой кислоты увеличивают до максимальной — 10 мг 1 раз/сут.

Со стороны эндокринной системы: часто - нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в ротоглотке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, дискомфорт; часто - запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность, гипербилирубинемия, желтуха, цирроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд; часто - экзема, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - периферический отек, лихорадка.

Повышенная чувствительность к обетихолевой кислоте; декомпенсированный цирроз печени (например, класс В или С по Чайлд-Пью), в т.ч. в анамнезе; полная обструкция желчевыводящих путей.

Обетихолевая кислота противопоказана пациентам с декомпенсированным циррозом печени (например, класс В или С по шкале Чайлд-Пью), в также пациентам, имевшим декомпенсацию в анамнезе.

Коррекция дозы не требуется.

Имеются ограниченные данные о пациентах пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

После начала лечения все пациенты должны находиться под наблюдением врача для мониторинга течения ПБХ (для определения необходимости коррекции режима дозирования следует использовать лабораторные и клинические методы оценки).

Следует более тщательно контролировать пациентов с повышенным риском развития печеночной недостаточности с лабораторным подтверждением ухудшения состояния функции печени и/или прогрессирования цирроза. Пациентам с прогрессирующей стадией заболевания (например, от класса А до B или C по шкале Чайлд-Пью) должна быть уменьшена частота приема данного средства.

Сообщалось о случаях развития печёночной недостаточности, иногда со смертельным исходом или приводящей к необходимости пересадки печени, при лечении обетихолевой кислотой пациентов с ПБХ с компенсированным или декомпенсированным циррозом.

Некоторые из этих случаев имели место у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, когда они получали лечение в дозе, превышающей рекомендуемую для данной популяции пациентов; однако у пациентов с декомпенсированным циррозом печени продолжали регистрироваться случаи декомпенсации и недостаточности функции печени, даже когда они получали рекомендованную дозу.

У пациентов, принимающих обетихолевую кислоту, могут наблюдаться повышение активности АЛТ, АСТ, а также клинические признаки и симптомы печеночной недостаточности. Данные признаки обычно появляются в течение первого месяца приема данного средства . Нежелательные явления со стороны печени обычно возникают на фоне приема обетихолевой кислоты в дозах выше максимальной рекомендуемой 10 мг 1 раз/сут.

Всех пациентов следует регулярно контролировать на предмет прогрессирования ПБХ, включая нежелательные реакции со стороны печени, с помощью лабораторных и клинических исследований, чтобы определить необходимость прекращения лечения обетихолевой кислотой. За течением заболевания у пациентов с повышенным риском развития печеночной декомпенсации, в том числе с повышенным уровнем билирубина, признаками портальной гипертензии (например, асцитом, варикозно расширенными венами пищевода, стойкой тромбоцитопенией), сопутствующими заболеваниями печени (например, аутоиммунным гепатитом, алкогольной болезнью печени) и/или тяжелыми интеркуррентными заболеваниями следует тщательно следить, чтобы определить необходимость прекращения лечения обетихолевой кислотой. Терапия обетихолевой кислотой пациентов с лабораторными или клиническими признаками почечной декомпенсации (например, асцит, желтуха, кровотечение из варикозно расширенных вен, печеночная энцефалопатия), а также с прогрессированием заболевания до класса В или С по Чайлд-Пью, должна быть окончательно прекращена. Лечение обетихолевой кислотой следует прервать во время тяжелого интеркуррентного заболевания или у пациентов, у которых наблюдаются клинически значимые нежелательные реакции со стороны печени. После разрешения заболевания и при отсутствии лабораторных или клинических признаков печёночной декомпенсации следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества возобновления лечения обетихолевой кислотой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Обетихолевая кислота не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

МНО снижается после одновременного приема варфарина и обетихолевой кислоты. Следует контролировать МНО и при необходимости корректировать дозу варфарина для поддержания целевого диапазона МНО при совместном применении обетихолевой кислоты и варфарина.

Обетихолевая кислота может усиливать действие одновременно принимаемых препаратов, которые являются субстратами CYP1A2. Рекомендуется проводить терапевтический мониторинг действия субстратов CYP1A2 с узким терапевтическим индексом (например, теофиллин и тизанидин).

Смолы, связывающие желчные кислоты, такие как колестирамин, колестипол или колезевелам, адсорбируют и уменьшают абсорбцию желчных кислот, что может снизить эффективность обетихолевой кислоты.

Пациентам, принимающим эти смолы, следует принимать обетихолевую кислоту через максимальный возможный интервал (не менее за 4-6 ч до применения или через 4-6 ч после применения смолы).