Парекоксиб (Parekoksib)

НПВС. In vivo быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба, избирательно ингибирующего ЦОГ-2, что приводит к снижению образования простагландина. Уменьшает проявления воспалительной реакции и чувствительность болевых рецепторов. Практически не оказывает влияния на ЦОГ-1 и зависящие от этого фермента физиологические процессы в тканях (в т.ч. в слизистой оболочке желудка и кишечника), не влияет на функцию тромбоцитов.

После однократной дозы анальгетический эффект наступает через 7-14 мин, клинически значимая анальгезия отмечается через 23-39 мин; максимальный эффект достигается в течение 2 ч. Длительность анальгезирующего эффекта зависит от дозы и интенсивности боли и составляет 7-24 ч и более. По сравнению с неселективными НПВС обладает значительно менее выраженным ульцерогенным эффектом.

После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро и полностью метаболизируется до фармакологически активного метаболита (вальдекоксиба) и пропионовой кислоты. После однократного в/в или в/м введения в дозе 20 мг время достижения C_max вальдекоксиба - 30 мин и 1 ч соответственно.

В диапазоне концентраций до максимальной рекомендованной дозы (80 мг/сут) связывание с белками плазмы - 98%. AUC и C_max вальдекоксиба в клиническом диапазоне доз (до 50 мг в/в или 20 мг в/м) носят линейный характер. C_ss вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза/сут достигалась в течение 4 дней. V_d вальдекоксиба после в/в введения - 55 л. Вальдекоксиб (в отличие от парекоксиба) накапливается в эритроцитах.

Вальдекоксиб интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 с образованием гидроксилированного фармакологически активного метаболита (существенного клинического значения не имеет в связи с низкой концентрацией - 10% от концентрации вальдекоксиба).

T_1/2 парекоксиба после в/в введения - 22 мин, вальдекоксиба - 8 ч. 95% вальдекоксиба метаболизируется печенью, 70% выводится почками в форме неактивных метаболитов, менее 5% - в неизмененном виде. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Плазменный клиренс вальдекоксиба - около 6 л/ч.

У пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижается и концентрация препарата в плазме возрастает на 40%. После достижения C_ss в плазме эффект вальдекоксиба у женщин пожилого возраста на 16% выше, чем у мужчин пожилого возраста.

Не выводится при гемодиализе. Поражения печени средней тяжести не вызывают снижение скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб, однако эффект усиливается более чем в 2 раза (на 130%).

Состояние функции почек (в т.ч. у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику парекоксиба.

Болевой синдром сильной и умеренной интенсивности: в послеоперационном периоде (в т.ч. после гистерэктомии, эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов, операций аортокоронарного шунтирования, в стоматологической практике).

С целью снижения потребности в опиоидных анальгетиках.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Разовая доза – 40 мг (болюсно, или непосредственно в вену, или же в трубку установленной ранее системы для в/в инфузий) или в/м (медленно и глубоко в мышцу). При необходимости можно повторять введение каждые 6-12 ч по 20-40 мг. Максимальная суточная доза - 80 мг

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы, как правило, не требуется. Однако у пожилых пациентов женского пола с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения 1/2 рекомендованной дозы, при этом максимальная суточная составляет 40 мг.

При незначительно выраженном нарушении функции печени коррекции дозы также обычно не требуется.

При нарушении функции печени средней тяжести введение начинают с 1/2 рекомендованной дозы; максимальная суточная доза - 40 мг.

Состояние функции почек не влияет на режим дозирования препарата.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, метеоризм, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; потенциально возможно развитие гепатита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, брадикардия; редко - ухудшение течения артериальной гипертензии; риск развития (усугубления) хронической сердечной недостаточности.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: гипестезия, боли в области поясницы, беспокойство, бессонница, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, дыхательная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, периферические отеки, потенциально возможно развитие острой почечной недостаточности.

Аллергические реакции: зуд, экхимозы, потенциально возможно развитие бронхоспазма и анафилактического шока.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT), повышение азота мочевины в крови, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, гипокалиемия, послеоперационная анемия.

Прочие: луночковый постэкстракционный альвеолит; патологическое серозное отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины; раневая инфекция.

Применение парекоксиба противопоказано в III триместре беременности, поскольку он может вызывать преждевременное закрытие боталлова протока, а также ухудшать сократимость матки при родах. Не рекомендуется применять у женщин, планирующих беременность.

Неизвестно, выделяется ли парекоксиб и его активные метаболиты с грудным молоком, поэтому применение в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

C осторожностью применять при печеночной недостаточности средней степени тяжести, операции аортокоронарного шунтирования, задержке жидкости в организме, воспалительных заболеваниях кишечника, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, операциях на органах ЖКТ, урологических операциях.

У пациентов группы риска с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе может быть повышен риск развития побочных явлений.

У больных после операции аортокоронарного шунтирования повышен риск развития побочных явлений (цереброваскулярные нарушения, нарушение функции почек и осложнения со стороны послеоперационной раны).

Торможение синтеза простагландинов может приводить к нарушению функции почек и задержке жидкости, следует проявлять осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек, сердца и печени, а также при других состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости.

При дегидратации рекомендуется сначала провести регидратацию, а лишь затем начинать терапию.

Парекоксиб может маскировать лихорадку, поэтому следует контролировать состояние послеоперационной раны на предмет своевременного выявления признаков инфекции.

Поскольку парекоксиб не оказывает влияния на функцию тромбоцитов, его нельзя применять в качестве замены ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Опыт применения препарата при операциях на органах ЖКТ и при урологических операциях пока ограничен.

При одновременном назначении парекоксиба с другими НПВС или с циклоспорином следует контролировать функцию почек; с препаратами лития - концентрацию лития в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (если после введения препарата отмечаются головокружение или сонливость).

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (в т.ч. с варфарином) повышается риск развития кровотечений. Возможно применение в комбинации с низкими дозами (до 325 мг) ацетилсалициловой кислоты (парекоксиб не влияет на вызванное ацетилсалициловой кислотой торможение агрегации тромбоцитов и на время кровотечения), в комбинации с гепарином (фармакодинамика гепарина не отличается от таковой при введении гепарина в качестве монотерапии).

При одновременном применении с ингибиторами АПФ или диуретиками возможно повышение риска развития острой почечной недостаточности; с НПВС и циклоспорином - усиливается нефротоксическое действие последних.

При одновременном применении с флуконазолом (ингибитором преимущественно CYP2C9) AUC и C_max вальдекоксиба в плазме возрастают на 62 и 19% соответственно (требуется снижение дозы). При одновременном назначении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) показатели AUC и C_max возрастают на 38 и 24% соответственно (клинически незначимо).

Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) усиливают метаболизм вальдекоксиба.

Парекоксиб повышает концентрацию декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в плазме крови в 3 раза.

Следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, метаболизм которых осуществляется преимущественно при участии изофермента CYP2D6 и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол); с препаратами, которые являются субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол).

Не оказывает клинически значимого влияния на концентрации метотрексата в плазме, однако следует осуществлять адекватный контроль ввиду обусловленной метотрексатом токсичности.

Усиливает эффект (на 34%) препаратов лития: снижает плазменный клиренс лития на 25%, почечный клиренс - на 30%.

Препараты, оказывающие миелотоксические действие, усиливают проявления гематотоксичность препарата.

Фармацевтически (в одном шприце) несовместим с растворами опиоидных анальгетиков.