Сибазон (Sibazon)

Транквилизатор, производное бензодиазепина. Оказывает выраженное анксиолитическое и противосудорожное действие; несколько слабее выражен снотворный и центральный миорелаксирующий эффект. Механизм действия диазепама тесно связан с тормозным эндогенным нейромедиатором гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). Диазепам усиливает тормозное влияние ГАМК-ергических нейронов в ЦНС. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола головного мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха). Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и парасимпатические (в том числе и вестибулярные) пароксизмы. Снижает ночную секрецию желудочного сока.

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление ажитации, тремора, негативизма, а также алкогольного делирия и галлюцинаций.

Быстро и практически полностью всасывается в прямой кишке после ректального введения. Терапевтический эффект проявляется спустя несколько минут после введения. C_max в сыворотке крови после введения диазепама в виде ректального раствора достигается примерно с такой же скоростью, как после в/в введения, однако C_max диазепама в сыворотке крови после введения раствора ректального ниже, чем после введения раствора для инъекций. C_max в сыворотке крови у взрослых после введения 10 мг раствора ректального достигается спустя 10-30 минут и составляет 150-400 нг/мл.

Диазепам приблизительно на 95-99% связывается с белками крови. V_d составляет 0.95-2 л/кг в зависимости от возраста пациента. Диазепам липофилен и проникает через ГЭБ. Диазепам и его активный метаболит N-дезметилдиазепам (нордиазепам) проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. У недоношенных новорожденных диазепам выводится дольше, что связано с недостаточным функционированием печени и почек (до 10 дней).

Диазепам подвергается метаболизму главным образом в печени с участием изоферментов CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 с образованием активных метаболитов: N-дезметилдиазепама (нордиазепама), темазепама и оксазепама, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой. Лишь 20% метаболитов выводятся с мочой в первые 72 часа после применения.

Т_1/2 составляет 24-48 часов, может удлиняться у пациентов с печеночно-почечной недостаточностью. C_ss достигается при постоянном применении в течение 4-10 дней. Т_1/2 для метаболитов диазепама составляет: 30-100 часов для нордиазепама, 10-20 часов для темазепама, 5-15 часов для оксазепама.

Диазепам и его метаболиты выводятся, главным образом, с мочой в виде метаболитов. Выведение имеет двухфазный характер: за первоначальной фазой быстрого и активного распределения следует длительное выведение в течение 1-2 дней. Повторяемые дозы препарата могут привести к кумулированию препарата и его метаболитов.

Лечение продолжительных (более 2-3 минут) острых судорожных припадков при эпилепсии у младенцев с 6 месяцев, детей грудного, дошкольного, младшего школьного возраста и подростков до 18 лет.

Ректально. Содержимое одной микроклизмы должно быть введено полностью за одно применение.

Доза рассчитывается индивидуально, в зависимости от показаний, массы тела и клинической картины заболевания. Детям с массой тела менее 15 кг назначают 5 мг; детям с массой тела более 15 кг - 10 мг. Максимальный эффект развивается через 11-23 минуты. При введении высоких доз необходим тщательный медицинский контроль и мониторинг состояния пациента.

Пациентам с органическими изменениями головного мозга, сосудистой или дыхательной недостаточностью, почечной или печеночной недостаточностью рекомендуются уменьшенные дозы.

Со стороны системы кроветворения: редко - дискразия крови; очень редко - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - отсутствие аппетита.

Нарушения психики: часто - спутанность сознания; редко - парадоксальные реакции (психомоторное возбуждение, бессонница, агрессивность, мышечный тремор, судороги). Парадоксальные реакции чаще всего наблюдаются после употребления алкоголя и у пациентов с психическими заболеваниями. Во время лечения диазепамом может выявиться имеющаяся недиагностированная депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость; часто - атаксия, замедление реакции, тремор; нечасто - антероградная амнезия, головная боль и головокружение, спутанность сознания и дезориентация, невнятная речь; редко - дизартрия с невнятной речью и неправильным произношением, нарушения памяти, бессонница.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушения зрения (нечеткое зрение, диплопия, нистагм).

Со стороны сердца: редко - брадикардия, сердечная недостаточность (вплоть до остановки сердца).

Со стороны сосудов: редко - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - дыхательная недостаточность; редко - остановка дыхания, увеличение секреции бронхов; частота неизвестна - апноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, запор, диарея, гиперсаливация; редко - чувство сухости во рту, повышение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - незначительное повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ; нарушения функции печени, сопровождающиеся желтухой.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: редко -задержка мочи, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - общая слабость, ощущение усталости, обморок.

При развитии тяжелых побочных эффектов лечение должно быть прекращено.

Повышенная чувствительностью к диазепаму и другим производным бензодиазепина; фобические расстройства, навязчивые состояния, хронический психоз, гиперкинез; расстройства дыхания центрального происхождения, тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности); миастения; тяжелая печеночная недостаточность; порфирия; беременность; детский возраст до 6 месяцев.

С осторожностью

Острое отравление алкоголем, снотворными, анальгетиками или психотропными препаратами (нейролептики, антидепрессанты и препараты лития); склонность к злоупотреблению алкоголем, психотропными и наркотическими веществами; тяжелая депрессия (могут отмечаться суицидальные попытки); церебральные и спинальные атаксии; закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность); печеночная и/или почечная недостаточность; синдром ночного апноэ; острый приступ дыхательной недостаточности; органические заболевания головного мозга; сосудистая недостаточность.

Противопоказано применение при беременности.

С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью.

Противопоказано применению у детей в возрасте до 6 мес.

Применение диазепама может привести к развитию физической и психической зависимости. Риск развития зависимости возрастает с увеличением дозы диазепама; он также выше у пациентов с алкогольной или наркотической зависимостью в анамнезе или у пациентов с выраженными расстройствами личности.

Применение диазепама пациентами с наркотической зависимостью в анамнезе нежелательно (возможно только в исключительных случаях и в течение короткого периода времени).

Как только развивается физическая зависимость, внезапное прекращение лечения может сопровождаться возникновением синдрома отмены. Симптомы могут включать в себя головные боли, мышечные боли, выраженную тревожность, напряжение, беспокойство, спутанность сознания и раздражительность. В тяжелых случаях могут наблюдаться следующие симптомы: дереализация, деперсонализация, гиперакузия, онемение и покалывание конечностей, гиперчувствительность к свету, шуму и физическому контакту, галлюцинации или эпилептические приступы.

При использовании бензодиазепинов могут возникать такие реакции, как беспокойство, возбуждение, раздражительность, агрессивность, спутанность сознания, вспышки гнева, ночные кошмары, галлюцинации, психоз, неадекватное поведение и другие неблагоприятные поведенческие эффекты. В этом случае применение диазепама следует прекратить.

Диазепам может вызывать антероградную амнезию. Это состояние возникает чаще всего через несколько часов после введения препарата, и поэтому для снижения риска пациентам необходимо предоставить условия для непрерывного сна в течение 7-8 часов.

Применение диазепама может дать положительные результаты при анализе на допинг. По результатам проведенного клинического исследования было установлено, что после однократного применения в терапевтической дозе диазепам может быть обнаружен в плазме крови в течение 3 недель.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Диазепам может вызывать седацию, замедление скорости психомоторных реакций, что следует учитывать пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с нейролептиками, седативными, снотворными средствами, антидепрессантами, фенобарбиталом, опиоидными анальгетиками, средствами для наркоза), усиливается угнетающее влияние на ЦНС, на дыхательный центр, выраженная артериальная гипотензия. Наркотические анальгетики могут усиливать эйфорию, приводя к нарастанию психологической зависимости, а также усиливать угнетающее действие диазепама на ЦНС. Кетамин усиливает седативное действие диазепама. Диазепам удлиняет Т_1/2 и усиливает действие кетамина. При одновременном применении с натрия оксибутиратом возможно усиление эффектов.

Употребление алкоголя во время лечения диазепамом усиливает угнетающее действие на ЦНС и может привести к развитию парадоксальных реакций таких как: психодвигательное возбуждение, агрессивное поведение, угнетение дыхания и даже кома.

При одновременном применении с клозапином возможны выраженная артериальная гипотензия, угнетение дыхания, потеря сознания, остановка дыхания и/или сердца. Совместное применение препаратов не рекомендуется.

При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение действия диазепама (из-за конкурентного связывания теофиллина с аденозиновыми рецепторами в головном мозге).

При одновременном применении с миорелаксантами (суксаметония хлорид и суксаметония йодид) действие миорелаксантов усиливается, увеличивается риск возникновения апноэ. Миорелаксанты баклофен и тизанидин усиливают седативный эффект диазепама.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами возможно усиление гипотензивного эффекта, альфа-адреноблокаторы, моксонидин могут усилить седативное действие.

При одновременном применении с леводопой - возможно подавление противопаркинсонического действия.

При одновременном применении с кофеином уменьшается седативное и анксиолитическое действие диазепама.

При одновременном применении с рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, кортикостероидами (индукторы микросомальных ферментов печени) ускоряется метаболизм диазепама и снижается его эффективность.

При одновременном применении с противовирусными средствами, флуконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, флувоксамином (ингибиторы микросомальных ферментов печени) увеличивается токсичность и риск развития побочных эффектов диазепама, в т.ч. угнетения дыхания.

При одновременном применении с циметидином, омепразолом, эзомепразолом, изониазидом, итраконазолом, флуоксетином, дисульфирамом, пероральными контрацептивами (ингибиторы микросомальных ферментов печени) удлиняется Т_1/2 и усиливается действие диазепама.

Грейпфрутовый сок также может усиливать действие диазепама.

При одновременном применении с низкополярными сердечными гликозидами возможно увеличение концентрации последних в сыворотке крови и развитие дигиталисной интоксикации (в результате конкуренции за связь с белками плазмы).

Цизаприд временно усиливает седативное действие диазепама.

Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию диазепама в плазме крови.

Курение ослабляет действие диазепама, т.к. ускоряет его метаболизм.