Тригрим (Trigrim) инструкция по применению

Торасемид является "петлевым" диуретиком. Однако при низких дозах его фармакодинамический профиль приобретает свойства тиазидного класса диуретиков касательно уровня и продолжительности диуреза. В более высоких дозах торасемид вызывает быстрый дозозависимый диурез. Основной механизм действия препарата обусловлен обратимым связыванием торасемида с ко-транспортером ионов натрия/хлора/калия, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящего отдела петли Генле. В результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия и уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. Блокирует альдостероновые рецепторы в миокарде, уменьшает фиброз и улучшает диастолическую функцию миокарда.

Торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом проявляет большую активность и его действие более продолжительно. Максимальный диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема препарата внутрь. Назначение здоровым субъектам доз от 5 до 100 мг приводило к логарифмически пропорциональному увеличению диуретической активности. Торасемид можно применять в течение длительного времени.

Всасывание

После приема внутрь торасемид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max торасемида в плазме отмечается через 1-2 ч после приема препарата внутрь после еды. Биодоступность составляет около 80-90% с незначительными индивидуальными вариациями.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - более 99%. Метаболиты М1, М3 и М5 связываются соответственно на 86%, 95% и 97%. V_d составляет 16 л. У пациентов с циррозом печени V_d увеличивается вдвое.

Метаболизм

Торасемид метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450. В результате последовательных реакций окисления, гидроксилирования или кольцевого гидроксилирования образуются 3 метаболита - М1, М3 и М5. Гидроксил метаболиты обладают диуретической активностью. Метаболиты М1 и М3 добавляют 10% фармакологической активности, тогда как М5 неактивен.

Выведение

T_1/2 торасемида и его метаболитов составляет 3-4 ч у здоровых субъектов. При наличии почечной недостаточности T_1/2 торасемида не изменяется, но T_1/2 метаболитов М3 и М5 удлиняется. Общий клиренс составляет 40 мл/мин, почечный клиренс - 10 мл/мин.

В среднем около 83% от принятой дозы выводится почками: в неизмененном виде (24%) и в виде преимущественно неактивных метаболитов (M1 - 12%, М3 - 3%, М5 - 41%). У пациентов с нарушениями в печени было получено повышение плазменных концентраций торасемида, возможно из-за снижения печеночного метаболизма. У пациентов с сердечной или печеночной недостаточностью T_1/2 торасемида и метаболита М5 немного повышался, но кумуляция маловероятна.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Печеночная недостаточность. Препарат противопоказан при печеночной коме и прекоматозном состоянии. При печеночной недостаточности концентрация торасемида в плазме крови повышается вследствие снижения метаболизма препарата в печени. У пациентов с сердечной или печеночной недостаточностью T_1/2 торасемида и метаболита М5 незначительно увеличен, кумуляция препарата маловероятна. У пациентов с циррозом печени Vd, T_1/2 и почечный клиренс повышены, но общий клиренс остается неизменным.

Хроническая сердечная недостаточность. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации снижен печеночный и почечный клиренс препарата. У таких пациентов общий клиренс торасемида на 50% меньше, чем у здоровых добровольцев, а T_1/2 и общая биодоступность соответственно выше.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс торасемида заметно снижен, но это не отражается на общем клиренсе. Диуретический эффект при почечной недостаточности может быть достигнут путем применения в высоких дозах. При почечной недостаточности T_1/2 торасемида не изменяется, T_1/2 метаболитов М3 и М5 увеличивается. Торасемид и его метаболиты незначительно выводятся с помощью гемодиализа и гемофильтрации.

Препарат противопоказан при почечной недостаточности с нарастающей азотемией.

Дети. Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Лица пожилого возраста. Фармакокинетический профиль торасемида у пациентов пожилого возраста сходен с таковым у молодых пациентов, за тем исключением, что имеет место снижение почечного клиренса препарата из-за характерного возрастного нарушения функции почек у пожилых пациентов. Общий клиренс и Т1/2 при этом не меняются.

Зависимость от пола и расовой принадлежности. Влияние этнической и расовой принадлежности на фармакокинетику торасемида не изучалось.

• отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек;
• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут после еды, запивая небольшим количеством воды.

При необходимости принять половину таблетки воспользоваться специальным делителем таблеток.

Отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности,заболеваниях печени, легких и почек

Терапевтическая доза составляет 5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу следует постепенно увеличить до 20-40 мг 1 раз/сут.

Максимальная разовая доза - 40 мг, ее превышать не рекомендуется (отсутствует опыт применения). Препарат назначают на длительный период или до момента исчезновения отеков.

Хроническая почечная недостаточность

Начальная доза составляет 20 мг (1 таблетка 20 мг) в сутки. При необходимости эту дозу можно постепенно увеличивать (удваивая ее), до достижения соответствующего диуретического действия. Максимальная суточная доза – 200 мг (10 таблеток по 20 мг).

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 2.5 мг (1 таблетка с дозировкой 2.5 мг или 1/2 таблетки с дозировкой 5 мг) 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 5-10 мг 1 раз/сут.

Если доза 10 мг не дает требуемого эффекта, в лечебную схему нужно добавить гипотензивный препарат другой группы.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Дети

Нет данных относительно применения торасемида у детей.

Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация ВОЗ): очень часто (более 10%); часто (более 1% и менее 10%); нечасто (более 0.1% и менее 1%); редко (более 0.01% и менее 0.1%); очень редко (менее 0.01%), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; частота неизвестна - снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентно протекающего сахарного диабета).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - судороги мышц нижних конечностей; частота неизвестна - спутанность сознания, обморок, парестезии в конечностях (ощущение онемения, "ползания мурашек" и покалывания).

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - нарушение слуха, звон в ушах и потеря слуха (носит, как правило, обратимый характер) обычно у пациентов с почечной недостаточностью или гипопротеинемией (нефротический синдром).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - экстрасистолия, тахикардия, аритмия, усиленное сердцебиение, покраснение лица; частота неизвестна - чрезмерная артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, коллапс, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, гиповолемия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - боль в животе, метеоризм; частота неизвестна - сухость во рту, тошнота, рвота, потеря аппетита, панкреатит, диспепсические расстройства, внутрипеченочный холестаз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - увеличение частоты мочеиспускания, полиурия, никтурия; нечасто - учащенные позывы к мочеиспусканию; частота неизвестна - олигурия, задержка мочи (например, у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей), интерстициальный нефрит, гематурия, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны половых органов: частота неизвестна - нарушение потенции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожный зуд, сыпь, крапивница, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, пурпура, васкулит, фотосенсибилизация.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: частота неизвестна - мышечная слабость.

Общие расстройства: нечасто - астения (истощение), жажда, слабость, повышенная утомляемость, гиперактивность, нервозность.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение числа тромбоцитов; частота неизвестна - гипергликемия, гиперурикемия, снижение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, небольшое повышение активности ЩФ в крови, повышение активности некоторых печеночных ферментов (например, ГГТ).

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса: частота неизвестна - гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, метаболический алкалоз. Симптомами, указывающими на развитие нарушений электролитного и кислотно-щелочного состояния, могут быть головная боль, спутанность сознания, судороги, тетания, мышечная слабость, нарушения ритма сердца и диспептические расстройства; гиповолемия и дегидратация (чаще у пациентов пожилого возраста), которые могут привести к гемоконцентрации с тенденцией к развитию тромбоза.

• повышенная чувствительность к торасемиду или к любому другому компоненту препарата;
• повышенная чувствительность к сульфонамидам (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины);
• почечная недостаточность с анурией;
• печеночная кома и прекома;
• рефрактерная гипокалиемия;
• рефрактерная гипонатриемия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• гликозидная интоксикация;
• острый гломерулонефрит;
• синоатриальная и AV блокада II-III степени;
• аритмия;
• декомпенсированный аортальный и митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• повышение центрального венозного давления (более 10 мм рт.ст.);
• гиперурикемия;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• одновременное применение аминогликозидов и цефалоспоринов;
• поскольку в состав препарата входит лактоза, не рекомендуется применять препарат у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, при дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

С осторожностью следует назначать при артериальной гипотензии, стенозирующем атеросклерозе церебральных артерий, гипопротеинемии, предрасположенности), гиперурикемии, нарушении оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз), желудочковой аритмии в анамнезе, остром инфаркте миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока), при диарее, панкреатите, сахарном диабете (снижение толерантности к глюкозе), нарушении функции печени и/или почек, гепаторенальном синдроме, подагре, анемии, гипокалиемии, гипонатриемии.

Одновременное применение сердечных гликозидов, аминогликозидов или цефалоспоринов, кортикостероидов или АКТГ.

Беременность

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Контролируемых исследований по применению торасемида у беременных не проводилось, препарат не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли торасемид в грудное молоко. При необходимости применения торасемида в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Препарат противопоказан при печеночной коме и прекоме.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени, циррозом печени.

Препарат противопоказан при почечной недостаточности с анурией.

Применять строго по назначению врача.

Диуретический эффект сохраняется до 18 ч, это облегчает переносимость терапии из-за отсутствия очень частого мочеиспускания в первые часы после приема препарата внутрь, ограничивающего активность пациентов.

Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к препарату торасемид. Пациентам, получающим высокие дозы препарата торасемид в течение длительного периода, во избежание развития гипонатриемии, метаболического алкалоза и гипокалиемии, рекомендуется диета с достаточным содержанием поваренной соли и применение препаратов калия.

Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, выраженным диурезом, при недостаточном потреблении электролитов с пищей, а также при одновременном лечении кортикостероидами или АКТГ.

Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у больных с почечной недостаточностью. В ходе курсового лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов в плазме крови (в т. ч. натрий, кальций, калий, магний), кислотно-основное состояние, остаточный азот, креатинин, мочевую кислоту, липиды и проводить при необходимости соответствующую коррекционную терапию (с большей кратностью у пациентов с частой рвотой и на фоне парентерально вводимых жидкостей).

При появлении или усилении азотемии и олигурии у пациентов с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек, рекомендуется приостановить лечение.

Подбор режима дозирования у пациентов с асцитом на фоне цирроза печени следует проводить в условиях стационара (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории пациентов показан регулярный контроль электролитов плазмы крови.

Применение препарата торасемид может обуславливать обострение подагры.

У пациентов с сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови и моче.

У пациентов с гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно принимающих сердечные гликозиды, вызванная диуретиками гипокалиемия может стать причиной развития аритмий.

У больных в бессознательном состоянии необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На начальном этапе приема не рекомендуется управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы из-за возможности появления головокружения.

Симптомы: чрезмерно повышенный диурез, сопровождающийся снижением ОЦК и нарушением электролитного баланса крови, с последующим выраженным снижением АД, сонливостью, спутанностью сознания, коллапсом; возможны желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфического антидота нет. Следует вызвать рвоту, провести промывание желудка, назначить активированный уголь. Лечение симптоматическое, снижение дозы или отмена препарата и одновременно восполнение ОЦК и показателей водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса под контролем сывороточных концентраций электролитов, гематокрита. Гемодиализ неэффективен.

Торасемид повышает концентрацию и риск развития нефро- и ототоксического действия цефалоспоринов, аминогликозидов, хлорамфеникола, этакриновой кислоты, антибиотиков, салицилатов, препаратов платины (например, цисплатина), амфотерицина В (вследствие конкурентного выведения почками).

Торасемид повышает эффективность диазоксида и теофиллина, снижает эффективность гипогликемических средств, аллопуринола.

Прессорные амины и торасемид взаимно снижают эффективность друг друга.

Биодоступность и, как следствие, эффективность торасемида может быть снижена при совместной терапии с колестирамином.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию торасемида в сыворотке крови.

При одновременном применении минерало- и глюкокортикоидов, амфотерицина B повышается риск развития гипокалиемии, с сердечными гликозидами - возрастает риск развития гликозидной интоксикации вследствие гипокалиемии (для высоко- и низкополярных сердечных гликозидов) и удлинения T_1/2 (для низкополярных сердечных гликозидов).

Торасемид снижает почечный клиренс препаратов лития и повышает вероятность развития интоксикации.

НПВС, сукральфат снижают диуретический эффект вследствие ингибирования синтеза простагландина, нарушения активности ренина в плазме крови и выведения альдостерона.

Торасемид усиливает действие гипотензивных средств, нервно-мышечную блокаду деполяризующих миорелаксантов (суксаметоний) и ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин).

При одновременном приеме салицилатов в высоких дозах на фоне терапии торасемидом увеличивается риск проявления их токсичности (вследствие конкурентного выведения почками).

Последовательное или одновременное применение торасемида с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II может привести к выраженному снижению АД. Этого можно избежать, снизив дозу торасемида или временно отменив его.

При одновременном применении с пробенецидом или метотрексатом возможно уменьшение эффективности торасемида (одинаковый путь секреции). С другой стороны, торасемид может приводить к снижению почечной элиминации этих лекарственных средств.

Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол) может приводить к повышению концентрации торасемида в крови.

Совместное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к понижению концентрации торасемида в крови. Необходимо контролировать АД и диуретический эффект при совместном применении торасемида с
такими лекарственными препаратами, а также при необходимости изменять дозу торасемида.

Из-за влияния торасемида на метаболизм через изофермент CYP2C9, он может влиять на эффективность и безопасность применения лекарственных препаратов, метаболизирующихся при участии CYP2C9, таких как целекоксиб, или на лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом, например, варфарин или фенитоин. В таких случаях необходимо следить за пациентами и при необходимости изменять дозу.

При одновременном применении циклоспорина и торасемида увеличивается риск развития подагрического артрита вследствие того, что циклоспорин может вызвать нарушение экскреции уратов почками, а торасемид - гиперурикемию.

Сообщалось, что у пациентов с высоким риском развития нефропатии, получающих торасемид внутрь, при введении рентгеноконтрастных средств нарушения функций почек наблюдались чаще, чем у пациентов с высоким риском развития нефропатии, которым перед введением рентгеноконтрастных средств проводили в/в гидратацию.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.