Витракви^® (Vitrakvi)

АТФ-конкурентный и селективный ингибитор тропомиозин-рецепторной киназы (TRK), который был разработан для предотвращения активности киназы вне мишени. Мишенью для ларотректиниба является семейство белков TRK, включающее TRKA, TRKB и TRKC, которые кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениями IC50 между 5-11 нМ. Единственная иная активность киназы имела место в концентрациях, больших в 10 раз. На моделях опухолей in vitro ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающих в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка, или в клетках со сверхэкспрессией белка TRK. Явления слияния генов внутри рамки считывания, возникающие в результате хромосомных перестроек генов человека NTRK1, NTRK2 и NTRK3, приводят к образованию онкогенных слитых белков TRK. Эти новые химерные онкогенные белки являются аберрантно экспрессируемыми, стимулирующими активность конститутивной киназы, впоследствии активирующими нижележащие клеточные сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании клеток, приводящие к возникновению опухоли, обусловленной слиянием генов TRK. Ларотректиниб в диапазоне доз от 100 до 900 мг не вызывал увеличения интервал QT до какой-либо клинически значимой степени. Доза 200 мг соответствует пиковой экспозиции (C_max), аналогичной той, которая наблюдается при приеме ларотректиниба 100 мг 2 раза/сут во время пребывания в стационаре. Укорочение QTcF наблюдалось при применении ларотректиниб с максимальным средним эффектом, наблюдаемым между 3 и 24 часами после C_max, со средним геометрическим уменьшением QTcF от базовой линии -13.2 мс (диапазон от -10 до -15.6 мс). Клиническая значимость этого результата не установлена.

У пациентов C_max достигается примерно через 1 ч после введения дозы. Равновесное состояние достигается в течение 8 дней. При применении в дозе 100 мг 2 раза/сут в равновесном состоянии C_max и суточная AUC у взрослых составляли 914±445 нг/мл и 5410±3813 нг×ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность ларотректиниба составляла в среднем 34% (диапазон: от 32% до 37%) после однократного перорального приема 100 мг. Средний V_d ларотректиниба у здоровых взрослых субъектов составил 48 л после в/в введения микродозы радиоактивно меченого лекарственного средства в сочетании с пероральной дозой 100 мг. Связывание ларотректиниба с белками плазмы человека in vitro составляет приблизительно 70% и не зависит от концентрации активного вещества. Метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. После перорального введения однократной дозы 100 мг ларотректиниба с радиоактивной меткой здоровым взрослым добровольцам, основными циркулирующими радиоактивными лекарственными компонентами были неизмененный ларотректиниб (19%) и O-глюкуронид, который образуется после потери части гидроксипирролидина мочевины (26%). T_1/2 ларотректиниба в плазме у пациентов при дозе 100 мг 2 раза/сут составлял приблизительно 3 ч. Средний клиренс ларотректиниба составлял приблизительно 34 л/ч после в/в введения микродозы радиоактивно меченого ларотректиниба в сочетании с пероральной дозой 100 мг. При пероральном приеме в дозе 100 мг 58% выводилось через кишечник, 39% - почками; при в/в введении - соответственно 35% и 53%. При в/в введении доля неизменного лекарственного средства в моче составляла 29%.

Лечение следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Необходимо подтвердить наличие слияния генов NTRK в пробе опухоли до начала лечения ларотректинибом. Присутствие слияния гена NTRK в образце опухоли должно быть подтверждено валидированным тестом до начала лечения.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг 2 раза/сут до прогрессирования или возникновения неприемлемой токсичности.

У детей расчет дозы производится с учетом площади поверхности тела. Максимальная разовая доза - 100 мг. Рекомендуется принимать 100 мг/м² 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - нарушение походки, парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - дисгевзия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, мышечная слабость.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения, лейкопения.

Общие реакции: очень часто - утомляемость.

Со стороны результатов лабораторных исследований: очень часто увеличение массы тела (аномальная прибавка массы тела), увеличение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение активности ЩФ в крови.

Повышенная чувствительность к ларотректинибу, детский возраст до 3 лет.

Клинические данные о применении ларотректиниба у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных ларотректиниб проникал через плацентарный барьер, репродуктивной токсичности не выявлено. Основываясь на механизме действия, нельзя исключать риск повреждения плода в случае применения данного средства при беременности. Поэтому применение в этот период не рекомендуется.

Неизвестно, выделяется ли ларотректиниб с грудным молоком у человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения ларотректинибом и в течение 3 дней после окончания лечения.

Проявление большинства неврологических реакций, повышение активности АЛТ и АСТ отмечалось в течение первых 3 месяцев лечения.

Следует проводить оценку функции печени, включая АЛТ и АСТ, до приема первой дозы и ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, а затем периодически во время лечения, с более частым тестированием у пациентов с повышением активности трансаминаз. В зависимости от степени тяжести повышения активности трансминаз применение ларотректиниба временно приостанавливают или полностью отменяют. В случае временной приостановки лечения дозу корректируют при возобновлении.

Следует избегать совместного применения сильных иди умеренных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликлпротеина с ларотректинибом из-за риска снижения эффективности действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получающих ларотректиниб, были зарегистрированы неврологические реакции, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предостерегать пациентов от управления транспортными средствами и работы с механизмами, пока они не будут уверены, что терапия ларотректинибом не оказывает на них нежелательного воздействия.

Ларотректиниб является субстратом изоферментов CYP3A, Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение ларотректиниба с сильными ингибиторами CYP3A, Р-гликопротеина и BCRP (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) увеличивает концентрацию ларотректиниба в плазме.

Совместное применение с сильными индукторами CYP3A и Р-гликопротеина (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) снижает концентрацию ларотректиниба в плазме.

Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение ларотректиниба (100 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) увеличивало показатели C_max и AUC мидазолама (субстрат CYP3A) в 1.7 раз при пероральном применении по сравнению с показателями, зарегистрированными при применении мидазолама отдельно, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором CYP3A.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) у пациентов, принимающих ларотректиниб. Если у пациентов, принимающих ларотректиниб требуется одновременное применение данных субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, может потребоваться снижение дозы субстратов CYP3A из-за нежелательных реакций.

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты CYP2B6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие.

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибиторов субстрата ОАТР1В1. Никаких клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 не проводилось. Следовательно, нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами ОАТР1В1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие.

Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство CYP2C и UGT). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие.

В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции.